（二）類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

    類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis）是以多發(fā)性和對稱性增生性滑膜炎為主要表現(xiàn)的慢性全身性自身免疫性疾病。由于炎癥的加劇和緩解反復(fù)交替進(jìn)行，引起關(guān)節(jié)軟骨和關(guān)節(jié)囊的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)強(qiáng)直畸形。本病發(fā)病年齡多在25一55歲之間，也可見于兒童。女性發(fā)病率比男性高3一5倍。絕大多數(shù)患者血漿中有類風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）及其兔疫復(fù)合物存在。

    1．病理變化

    （1）關(guān)節(jié)病變
    最常發(fā)生病變的關(guān)節(jié)是手、足小關(guān)節(jié)，其次肘、腕、膝、踩、髓及脊椎等也可被累及，多為多發(fā)性及對稱性。組織學(xué)上，受累關(guān)節(jié)表現(xiàn)為慢性滑膜炎：①滑膜細(xì)胞增生肥大，呈多層，有時可形成絨毛狀突起；②滑膜下結(jié)締組織多量淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和漿細(xì)胞
浸潤，常形成淋巴濾泡；③血管新生明顯，其內(nèi)皮細(xì)胞可表達(dá)高水平粘附分子；④處于高度血管化、炎細(xì)胞浸潤、增生狀態(tài)的滑膜覆蓋于關(guān)節(jié)軟骨表面形成血管黯（pannus）。隨著血管翳逐漸向心性伸展和覆蓋整個關(guān)節(jié)軟骨表面，關(guān)節(jié)軟骨嚴(yán)重破壞，最終血管黯充滿關(guān)節(jié)腔，發(fā)生 纖維化和鈣化引起永久性關(guān)節(jié)強(qiáng)直。
    （2）關(guān)節(jié)以外的病變
    由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種全身性疾病，因此多種器官組織可被累及。類風(fēng)濕小結(jié)（rheumatoid nodule)主要發(fā)生于皮膚，其次為肺、脾、心包、大動脈和心瓣膜，具有一定特征性。鏡卜，小結(jié)中央為大片纖維素樣壞死，周圍有細(xì)胞核呈柵狀或放射狀
排列的上皮樣細(xì)胞，在外圍為肉芽組織。有I/4患者可出現(xiàn)類風(fēng)濕皮下結(jié)節(jié)。動脈可發(fā)生急性壞死性動脈炎。累及漿膜可導(dǎo)致胸膜炎或心包炎。

     2．病因和發(fā)病機(jī)制

    本病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，可能與遺傳因素、免疫因素及感染因素有關(guān)。研究結(jié)果表明，滑膜病變中浸潤的淋巴細(xì)胞大部分是活化的CD4+T工，細(xì)胞。而CD4+TH細(xì)胞可分泌多種細(xì)胞因子和生長因子，從而激活其他免疫細(xì)胞（B細(xì)胞，其他T細(xì)胞）和巨噬細(xì)胞，后者可分泌一些炎癥介質(zhì)和組織降解因子。此外，IL-1和TGF-p可引起滑膜細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，刺激滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞分泌蛋白水解酶和基質(zhì)降解酶，導(dǎo)致滑膜和關(guān)節(jié)軟骨的破壞。
    雖然細(xì)胞免疫在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮主要作用，但有許多證據(jù)表明體液兔疫也參與其病變的發(fā)生。近80%患者存在IgG分子Fc片段的自身抗體，即類風(fēng)濕因戶，其可存在于血清或滑膜液中。血清中RF最主要的成分是IgM,亦有IgG. IgA和IgE等。RF的出現(xiàn)及滴度高低與疾病的嚴(yán)重程度一致，因而可作為臨床診斷及預(yù)后判斷的重要指標(biāo)。血循環(huán)中的RF在本病發(fā)生中的意義尚不確定，但存在于關(guān)節(jié)的RF被認(rèn)為是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的原因�；�膜液中IgG型RF（IgG一抗IgG）可形成免疫復(fù)合物，固定并激活補體，吸引中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞游出，通過m型變態(tài)反應(yīng)引起組織損傷。導(dǎo)致T細(xì)胞激活或RF形成的原因尚不清楚，推測的感染因子包括EB病毒、支原體、小DNA病毒和分枝桿菌等，但尚無確切研究結(jié)果證實。

    （三）口眼干燥綜合征

    口眼干燥綜合征(Sjogren's syndrome）臨床上表現(xiàn)為眼干、口干等特征，乃唾液腺、淚腺受免疫損傷所致。本病可單獨存在，也可與其他自身免疫病同時存在，后者最常見的是類風(fēng) 濕性關(guān)節(jié)炎、SLE等。
    1、病理變化
    病變主要累及唾液腺和淚腺，其他外分泌腺包括鼻、咽、喉、氣管、支氣管及陰道腺體也可受累。受累腺體主要表現(xiàn)為大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤，有時一可形成淋巴小結(jié)并有生發(fā)中心形成，伴腺體結(jié)構(gòu)破壞。淚腺結(jié)構(gòu)破壞可導(dǎo)致角膜上皮千燥、炎癥及潰瘍形成（干
燥性角膜結(jié)膜炎）。唾液腺的破壞可引起日腔粘膜干裂及潰瘍形成。呼吸道受累可導(dǎo)致相應(yīng)的鼻炎、喉炎、支氣管炎和肺炎。近25％患者（尤其是抗SS-A抗體陽性的患者）可累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、腎和肌肉�！�腎臟病變主要表現(xiàn)為間質(zhì)性腎炎伴腎小管運輸障礙，與SLE不同，極少發(fā)生腎小球’腎炎。
    2、發(fā)病機(jī)制
     本病發(fā)病機(jī)制不明。研究結(jié)果提示，口眼干燥綜合征是以腺管上皮為靶器官的自身免疫性疾病。高Y一球蛋白血癥和抗核抗體及RF的存在表明B細(xì)胞功能過度，其原因 可能是TH細(xì)胞的作用。近年來發(fā)現(xiàn)兩種特征性抗核糖核蛋白成分的自身抗體，分別命名為抗
SS-A和抗SS-B，對本病的診斷有參考價值。原發(fā)患者HLA-DR3出現(xiàn)頻率增加，而伴有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者與HLA-DR4相關(guān)，提示原發(fā)及繼發(fā)性干燥綜合征的發(fā)病機(jī)制不同。

    （四）多發(fā)性肌炎

    多發(fā)性肌炎(polymyositis )罕見，是以肌肉損傷和炎癥反應(yīng)為特征的自身免疫病�？蓡为毎l(fā)生，或伴發(fā)其他自身免疫病，如硬皮病等。臨床表現(xiàn)主要為肌肉無力，常為雙側(cè)對稱，往往起始于軀干、頸部和四肢的肌肉。組織學(xué)上，主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤及肌纖維的變性和再生。本病的發(fā)生可能是由細(xì)胞毒性T細(xì)胞所介導(dǎo)。大多數(shù)患者有抗核抗體存在，其中抗t-RNA合成酶的JO-1抗體具有特異性。

    （五）硬皮病

     硬皮�。╯cleroderma )以全身多個器官間質(zhì)纖維化和炎癥性改變?yōu)樘卣�。雖近95%的患者均有皮膚受累的表現(xiàn)，但橫紋肌及多個器官（消化道、肺、腎和心等）受累是本病主一要損害所在，病變嚴(yán)重者可導(dǎo)致器官功能衰竭，危及生命，因而近來往往用更確切的名稱一系統(tǒng)性硬化 癥（systemic sclerosis）來取代硬皮病。本病可發(fā)生于任何年齡，但以30一50歲多見，男女 之比為1：30按其臨床表現(xiàn)可分為兩類：①彌漫性硬皮病，以廣泛皮膚病變伴早期、快速進(jìn)行性內(nèi)臟受累為特征；②限制性硬皮病，皮膚病變相對局限，常僅累及手指和面部。內(nèi)臟損傷出現(xiàn)晚，因此往往呈良吐經(jīng)過。
    1、病因和發(fā)病機(jī)制
     本病病因不明。維化是本病的特征性病變，其啟動可能與免疫系統(tǒng)激活、血管損傷及成纖維細(xì)胞活化有關(guān)。但三者之間的關(guān)系及相互作用機(jī)制尚不清楚。研究結(jié)果提示其過程可能是：識另11某一與本病相關(guān)的CD4+T細(xì)胞在皮膚內(nèi)積聚并釋放細(xì)胞因子，從而
激活肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，后者活化后可釋放能激活纖維細(xì)胞的細(xì)胞因子和生長囚子，如IL-1、PDGF和FGF等，最終導(dǎo)致纖維化。
    高丙種球蛋白血癥和抗核抗體的出現(xiàn)表明B細(xì)胞活化過度，兩種自身抗體對本病具有相對特異性，一為抗DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶-1（DNA topoisomerase I）抗體（Scl -70），存在于70%－75%彌漫性硬皮病患者，而其他膠原病患者此抗體陽性率低于1%;另一為抗著絲點抗體，存在于60％一80％限制性硬皮病患者。有些學(xué)者認(rèn)為，B細(xì)胞的活化與纖維化無關(guān)。
    硬皮病早期即可出現(xiàn)微血管病變。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，100%的硬皮病患者指小動脈出現(xiàn)纖維化，可能由于內(nèi)皮損傷的反復(fù)發(fā)生伴血小板凝集導(dǎo)致血小板源性生長因子的釋放（如PDGF,TGF-β，引起管壁纖維化。其結(jié)果可造成管腔狹窄，從而導(dǎo)致組織缺氧而引起纖維化。

     2．病理變化

    （1）皮膚
    病變由指端開始，向心性發(fā)展，累及前臂、肩、頸、面部。鏡下，疾病早期僅表現(xiàn)為真皮水腫，血管周圍CD4+T細(xì)胞浸潤。隨著病變的發(fā)展，真皮中膠原纖維明顯增加，表皮萎縮變平，附屬器萎縮消失，真皮內(nèi)小血管壁增厚、玻璃樣變（圖10-2）。有時可出現(xiàn)局灶性或彌漫性皮下組織鈣化，尤其是限制性硬皮病患者更易發(fā)生鈣化（calcification），并可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象（Raynaud's phenomenon）、食管蠕動障礙 （esophageal dysmotility）、手指硬皮�。╯clerodactyly）和毛細(xì)血管擴(kuò) 張（telangiectasia），即CREST綜合征。晚期手指細(xì)而呈爪狀，關(guān)節(jié)活動受限，有時指端壞死甚至脫落。面部無表情呈假面具狀。
   （2）消化道
     約80%患者消化道受累，主要表現(xiàn)為管壁進(jìn)行性萎縮和纖維化，伴血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤，小血管壁進(jìn)行性增厚。
   （3）腎
    葉間小動脈病變最為突出，表現(xiàn)為內(nèi)膜粘液樣變性，伴內(nèi)皮細(xì)胞增生及隨后的管壁纖維化，引起管腔明顯狹窄，部分病例伴有細(xì)動脈纖維素樣壞死。約50%患者死于腎功能衰竭。
   （4）肺
    可出現(xiàn)彌漫性間質(zhì)纖維化，肺泡擴(kuò)張、肺泡隔斷裂，形成囊樣空腔，本病是造成蜂窩肺的重要原因之一。
    此外，關(guān)節(jié)和骨骼肌也可受累，導(dǎo)致關(guān)節(jié)周圍結(jié)締組織硬化和肌肉萎縮。

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