衛(wèi)生毒理學(xué)電子教材-第一章 緒 論:第二節(jié) 毒理學(xué)主要基本概念

劑量是決定外來化合物對(duì)機(jī)體損害作用的重要因素。劑量的概念較為廣泛，可指給予機(jī)體的數(shù)量，或與機(jī)體接觸的外來化合物的數(shù)量、外來化合物吸收進(jìn)入機(jī)體數(shù)量、外來化合物在靶器官作用部位或體液中的濃度或含量。由于內(nèi)劑量不易測(cè)定，所以一般劑量的概念，系指給予機(jī)體的外來化合物數(shù)量或機(jī)體接觸的數(shù)量。劑量的單位是以每單位體重接觸的外來化合物數(shù)量表示，例如mg/kg體重。

１、致死量

致死量即可以造成機(jī)體死亡的劑量。但在一群體中，死亡個(gè)體數(shù)目的多少有很大程度的差別，所需的劑量也不一致，因此，致死量又具有下列不同概念。

⑴、絕對(duì)致死量(LD₁₀₀)系指能造成一群體全部死亡的最低劑量。

⑵、半數(shù)致死量(LD₅₀)系指能引起一群個(gè)體50%死亡所需劑量，也稱致死中量。表示LD₅₀的單位mg/kg體重，LD₅₀數(shù)值越小，表示外來化合物毒性越強(qiáng)；反之，LD₅₀數(shù)值越大，則毒性越低。

２、最大無作用劑量(maximal no-effect level)

最大無作用劑量即在一定時(shí)間內(nèi)，一種外來化合物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，根據(jù)現(xiàn)今的認(rèn)識(shí)水平，用最靈敏的試驗(yàn)方法和觀察指標(biāo)，亦未能觀察到任何對(duì)機(jī)體的損害作用的最高劑量。

最大無作用劑量的確定系根據(jù)亞慢性毒性或慢性毒性試驗(yàn)的結(jié)果，是m.52667788.cn/yishi/評(píng)定外來化合物對(duì)機(jī)體損害作用的主要依據(jù)。以此為基礎(chǔ)可制訂一種外來化合物的每日容許攝入量(acceptable daily imtarie, intake,ADI)和最高容許濃度(maximal allowable concentration, MAC)。ADI系指人類終生每日攝入該外來化合物不致引起任何損害作用的劑量。MAC系指某一外來化合物可以在環(huán)境中存在而不致對(duì)人體造成任何損害作用的濃度。

３、最小有作用劑量(minmal effect level)

最小有作用劑量  即在一定時(shí)間內(nèi)，一種外來化合物按一定方式或途徑與機(jī)體接觸，能使某項(xiàng)觀察指標(biāo)開始出現(xiàn)異常變化或使機(jī)體開始出現(xiàn)損害作用所需的最低劑量，也可稱為中毒閾劑量，或中毒閾值。在理論上，最大無作用劑量和最小作用劑量應(yīng)該相差極微，因?yàn)槿魏挝⑿。�甚至無限小的劑量增加，對(duì)機(jī)體損害作用，在理論上也應(yīng)該有相應(yīng)的增加。但由于對(duì)損害作用的觀察指標(biāo)受此種指標(biāo)觀測(cè)方法靈敏度的限制，可能檢不出細(xì)微的變化。只有兩種劑量的差別達(dá)到一定的程度，才能明顯地觀察到損害作用程度的不同。所以最大無作用劑量與最小有作用劑量之間仍然有一定的差距。

  ㈠  效應(yīng)表示一定劑量外來化合物與機(jī)體接觸后可引起的生物學(xué)變化。此種變化的程度用計(jì)量單位來表示，例如若干個(gè)、毫克、單位等。

  ㈡  反應(yīng)是一定劑量的外來化合物與機(jī)體接觸后，呈現(xiàn)某種效應(yīng)并達(dá)到一定程度的比率，或者產(chǎn)生效應(yīng)的個(gè)體數(shù)在某一群體中所占的比率，一般以%或比值表示。

劑量與效應(yīng)關(guān)系或劑量與反應(yīng)關(guān)系是毒理學(xué)的重要概念。機(jī)體內(nèi)出現(xiàn)的某種損害作用，如果肯定是某種外來化合物所引起，則必須存在明確的劑量效應(yīng)或劑量反應(yīng)關(guān)系，否則不能肯定。

劑量效應(yīng)和劑量反應(yīng)關(guān)系都可以用曲線表示，即以表示效應(yīng)強(qiáng)度的計(jì)量單位或表示反應(yīng)的百分率或比值為縱座標(biāo)，以劑量為橫座標(biāo)，繪制散點(diǎn)圖，可得出一條曲線。不同外來化合物在不同具體條件下，所引起的效應(yīng)或反應(yīng)類型不同，主要是效應(yīng)或反應(yīng)與劑量的相關(guān)關(guān)系不一致，可呈現(xiàn)不同類型的曲線。在一般情況下，劑量效應(yīng)或劑量反應(yīng)曲線有下列基本類型：

１、直線型  效應(yīng)或反應(yīng)強(qiáng)度與劑量呈直線關(guān)系；隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也隨著增加，并成正比關(guān)系。但在生物機(jī)體內(nèi)，此種直線關(guān)系較少出現(xiàn)，僅在某些體外實(shí)驗(yàn)中，在一定的劑量范圍內(nèi)存在。

２、拋物線型  劑量與效應(yīng)或反應(yīng)呈非線性關(guān)系，即隨著劑量的增加，效應(yīng)或反應(yīng)的強(qiáng)度也增加，但最初增高急速，然后變?yōu)榫徛�，以致曲線先陡峭，然后平緩，成拋物線型。如將劑量換成對(duì)數(shù)值，則成直線。劑量與效應(yīng)或反應(yīng)關(guān)系，換成直線，可便于在低劑量與高劑量，或低反應(yīng)強(qiáng)度與高反應(yīng)強(qiáng)度之間進(jìn)行互相推算。

㈠  非損害作用  一般認(rèn)為非損害作用不引起機(jī)體機(jī)能形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體某種功能容量的降低，也不引起機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。機(jī)體發(fā)生的一切生物學(xué)變化應(yīng)在機(jī)體代償能力范圍之內(nèi)，當(dāng)機(jī)體停止接觸該種外毒化合物后，機(jī)體維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的能力不應(yīng)有所降低，機(jī)體對(duì)其他外界不利因素影響的易感性也不應(yīng)增高。穩(wěn)態(tài)是機(jī)體保持內(nèi)在環(huán)境穩(wěn)定不變的一種傾向或能力。

㈡  損害作用  損害作用與非損害作用相反，應(yīng)具有下列特點(diǎn)：

１、機(jī)體的正常形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育過程受到嚴(yán)重影響，壽命亦將縮短。

２、機(jī)體功能容量或額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力降低。

３、機(jī)體維持穩(wěn)定能力下降。

４、機(jī)體對(duì)其它某些因素不利影響的易感性增高。

損害作用和非損害作用的確定，往往涉及機(jī)體許多指標(biāo)的正常值范圍，有時(shí)需要對(duì)正常值進(jìn)行測(cè)定。首先必須明確“正常值”僅具有相對(duì)意義。在實(shí)際工作中，按目前認(rèn)識(shí)水平，認(rèn)為“健康”或“正�！钡膫�(gè)體，對(duì)其進(jìn)行某項(xiàng)觀察指標(biāo)測(cè)定，以其平均值±2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差作為正常值范圍�？刹捎媒y(tǒng)計(jì)學(xué)方法，確定此項(xiàng)指標(biāo)變化是否偏離正常值范圍，凡某種觀察指標(biāo)符合下列情況之一者，即可認(rèn)為已偏離正常值范圍，屬于損害作用或非損害作用。

1.與對(duì)照組相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P<0.05)，并且其數(shù)值不在正常值范圍內(nèi)。

2.與對(duì)照組相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P<0.05)，而其數(shù)值卻在一般公認(rèn)“正常值”范圍內(nèi)；但如在停止接觸后，此種差異仍然持續(xù)一段時(shí)間，則屬于損害作用。

3.與對(duì)照組相比，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P<0.05)，而其數(shù)值卻在一般公認(rèn)的“正常值”范圍內(nèi)；但如機(jī)體處于功能或生物化學(xué)應(yīng)激狀態(tài)下，此種差異更為明顯，則屬于損害作用。