Crohn 病
Crohn病過去又稱肉芽腫性腸炎、節(jié)段性腸炎或局限性腸炎，是病因未明的胃腸道慢性炎性肉芽腫性疾病，本病與潰瘍性結(jié)腸炎統(tǒng)稱為炎癥性腸�。╥nflammatory bowel disease IBD)。病變多見于末段回腸和鄰近結(jié)腸，但從口腔至肛門各段消化道均可受累，呈節(jié)段性或跳躍式分布。臨床上以腹痛、腹瀉、腹塊、瘺管形成和腸梗阻為特點(diǎn)，可伴有發(fā)熱、貧血、營養(yǎng)障礙以及關(guān)節(jié)、皮膚、眼、口腔黏膜、肝臟等腸外損害。本病有終生復(fù)發(fā)傾向，重癥患者遷延不愈，預(yù)后不良。本病發(fā)病年齡多在15～30歲，但首次發(fā)作可出現(xiàn)在任何年齡組，無性別差異。本病在歐美多見，且有增多趨勢，國內(nèi)以往認(rèn)為少見，但近年各地屢有報道。
一、病因和發(fā)病機(jī)制
本病病因迄今未明，發(fā)病機(jī)制也不清楚，目前認(rèn)為本病由各因素相互作用所致，主要包括感染、遺傳、免疫等因素。
1. 感染因素 副結(jié)核分歧桿菌在 Crohn病中的致病作用一直受到重視，這是因為 Crohn 病呈慢性肉芽腫性炎癥，與分支桿菌在反芻類動物引起的Johne病的病理改變很相似，且有人曾認(rèn)為Crohn病患者病變組織中分離出分支桿菌。近年采用聚合酶鏈反應(yīng)直接在病變腸組織中檢出該菌DNA的報道越來越多，然而報道的研究結(jié)果很不一致，且目前尚未能證實抗分支桿菌藥物治療對 Crohn病有效，因此尚待進(jìn)一步研究。麻疹病毒是另一個曾備受關(guān)注的病原微生物，有流行病學(xué)資料顯示妊娠期患過麻疹母親所生子女Crohn發(fā)病率增高。用透射電鏡、免疫組化及分子生物學(xué)方法可在部分患者病變組織中證明麻疹病毒的存在，但近年相反的報道也不少，故尚需進(jìn)一步研究。近年發(fā)現(xiàn)用轉(zhuǎn)基因方法造成免疫缺陷的動物模型，在無菌狀態(tài)下不能誘發(fā)與炎癥性腸病相似的腸道病變，提示細(xì)菌與執(zhí)業(yè)醫(yī)師Crohn病發(fā)生存在一定關(guān)系。一般認(rèn)為病原微生物、食物及其他抗原均可作為Crohn病的促發(fā)因素，而其中病原微生物最為重要，至于是否存在特異性病原微生物及其作用如何，則尚待進(jìn)一步研究。
2. 遺傳因素 大量研究資料表明，Crohn病患者親屬發(fā)病率高于普通人群，而該病患者配偶發(fā)病率并不增高。瑞典通過大系列雙胎登記統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)單卵雙胎同胞Crohn病發(fā)病率遠(yuǎn)高于雙卵雙胎同胞。在同一國家不同種族間發(fā)病率有顯著差異。上述資料顯示該病發(fā)生可能與遺傳因素有關(guān)。目前，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為Crohn病符合多基因病的遺傳規(guī)律，是由許多對等位基因共同作用的結(jié)果，在一定環(huán)境因素作用下由于遺傳易感性而發(fā)病。
3. 免疫因素 認(rèn)為Crohn病與免疫反應(yīng)異常有關(guān)的理由是：
3.1 炎癥病變中淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和肥大細(xì)胞增加；
3.2 患者外周血和腸粘膜的T細(xì)胞活性增強(qiáng)及免疫反應(yīng)增高，可檢出自身抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物；
3.3 本病有多種腸外表現(xiàn)，說明它是一個系統(tǒng)性疾��；
3.4 應(yīng)用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素可緩解疾病。在本病免疫炎癥反應(yīng)中，免疫系統(tǒng)釋放的細(xì)胞因子起著重要作用，已知參與本病免疫炎癥反應(yīng)的主要細(xì)胞因子有IL-1、IL-2、IL-8、TNF-а等。IL-10屬抑炎細(xì)胞因子，剔除IL-10基因的動物模型可產(chǎn)生類似Crohn病的腸道病變，提示免疫反應(yīng)下調(diào)機(jī)制異常可能在本病發(fā)病過程中起重要作用。研究認(rèn)為，這與本病免疫反應(yīng)中Th細(xì)胞占優(yōu)勢，引起免疫反應(yīng)上調(diào)有關(guān)。
總的來說，Crohn 病的發(fā)病機(jī)制假設(shè)為環(huán)境因素（特別是感染因素)作用于遺傳易感者，促發(fā)免疫反應(yīng)亢進(jìn)。但目前還不清楚這種過度亢進(jìn)的免疫反應(yīng)是抗原持續(xù)刺激抑或免疫調(diào)節(jié)異常所致，一般認(rèn)為以后者為主。
二、病理
本病有淋巴管閉塞、淋巴液外漏、粘膜下水腫、腸壁肉芽腫性炎癥等一系列病理特征。病變同時累及回腸末段與臨近右側(cè)結(jié)腸者多見，略超過半數(shù)；只涉及小腸者占其次，主要在回腸，少數(shù)見于空腸；局限在結(jié)腸者約占10％，以右半結(jié)腸為多見，尚可涉及闌尾、直腸、肛門。病變在口腔、食管、胃、十二指腸者少見。受累腸的病變分布呈節(jié)段性，與正常腸曲的分界清楚。
大體形態(tài)上，Crohn病特點(diǎn)為：
1. 非干酪壞死性肉芽腫，由類上皮細(xì)胞和多核巨細(xì)胞構(gòu)成，可發(fā)生在腸壁各層和局部淋巴結(jié)；
2. 裂隙潰瘍，呈縫隙狀，可深達(dá)粘膜下層甚至肌層；
3.腸壁各層炎癥，伴充血、水腫、淋巴管擴(kuò)張、淋巴組織增生和纖維組織增生。腸壁全層病變至腸腔狹窄可發(fā)生腸梗阻。潰瘍穿孔引起局部膿腫，或穿透至其他腸段器官及腹壁，形成內(nèi)瘺或外瘺。腸壁漿膜纖維素滲出，慢性穿孔均可引起腸粘連。
三、臨床表現(xiàn)
起病大多隱匿、緩漸，從發(fā)病到確診往往需數(shù)月至數(shù)年。病程呈慢性，長短不等的活動期與緩解期交替，有終生復(fù)發(fā)傾向。少數(shù)急性起病，可表現(xiàn)為急腹癥，酷似急性闌尾炎或急性腸梗阻。本病臨床表現(xiàn)在不同病例差異較大，與病變性質(zhì)、部位、病期及并發(fā)癥有關(guān)。
1. 消化系統(tǒng)表現(xiàn)
1.1 腹痛 為最常見癥狀，多位于右下腹或臍周，間歇性發(fā)作，常為痙攣性陣痛伴腹鳴。常于進(jìn)餐后加重，排便或肛門排氣后緩解。腹痛的發(fā)生可能與腸內(nèi)容物通過炎癥、狹窄腸段，引起局部腸痙攣有關(guān)。腹痛亦可由部分或完全性腸梗阻引起，此時伴有腸梗阻癥狀。出現(xiàn)持續(xù)性腹痛和明顯壓痛，提示炎癥波及腹膜或腹腔內(nèi)膿腫形成。全腹劇痛和腹肌緊張，可能系病變腸段急性穿孔所致。
1.2 腹瀉 亦為本病常見癥狀之一，主要由病變腸段炎癥滲出，蠕動增加及繼發(fā)性吸收不良引起。腹瀉先是間歇發(fā)作，病程后期可轉(zhuǎn)為持續(xù)性。糞便多為糊狀，一般無膿血和粘液。病變涉及下段結(jié)腸或肛門直腸者，可由粘液血便及里急后重。
1.3 腹部包塊 約見于10％－20％患者，由于腸粘連，腸壁增厚，腸系膜淋巴結(jié)腫大，內(nèi)瘺或局部膿腫形成所致。多位于右下腹與臍周。固定的腹塊提示有粘連，多已有內(nèi)瘺形成。
1.4 瘺管形成 因透壁性炎性病變穿透腸壁全程至腸外組織器官而成。瘺管形成是Crohn病的臨床特征之一，往往作為與潰瘍性結(jié)腸炎鑒別的依據(jù)。瘺分內(nèi)瘺和外瘺，前者可通向其他腸段、腸系膜、膀胱、輸尿管、陰道、腹膜后等處，后者通向腹壁或肛周皮膚。腸段之間內(nèi)瘺形成可致腹瀉加重及營養(yǎng)不良。腸瘺通向的組織與器官因糞便污染可致繼發(fā)性感染。外瘺或通向膀胱、陰道的內(nèi)瘺均可見糞便與氣體排出。
1.5 肛門直腸周圍病變 包括肛門直腸周圍瘺管、膿腫形成及肛裂等病變，見于部分患者，有結(jié)腸受累者較多見。有時這些病變可為本病的首發(fā)或突出的臨床表現(xiàn)。
2. 全身表現(xiàn) 本病全身表現(xiàn)較多且較明顯，主要有：
2.1 發(fā)熱 為常見的全身表現(xiàn)之一，與腸道炎癥活動及繼發(fā)感染有關(guān)。間歇性低熱或中度熱常見，少數(shù)呈馳張高熱伴毒血癥。少數(shù)患者以發(fā)熱為主要癥狀，甚至較長時間不明原因發(fā)熱之后才出現(xiàn)消化道癥狀。
2.2 營養(yǎng)障礙 由慢性腹瀉、食欲減退及慢性消耗等因素所致。表現(xiàn)為消瘦、貧血、低蛋白血癥和維生素缺乏等。青春期前患者常有生長發(fā)育遲滯。
3. 腸外表現(xiàn) 本病可由全身多個系統(tǒng)損害，因而伴有一系列腸外表現(xiàn)，包括：杵狀指（趾)、關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、口腔粘膜潰瘍、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、小膽管周圍炎、硬化性膽管炎、慢性活動性肝炎等，淀粉樣變性或血栓栓塞性疾病也偶有所見。
四、并發(fā)癥
腸梗阻最常見，其次是腹腔內(nèi)膿腫，可出現(xiàn)吸收不良綜合癥，偶可并發(fā)急性穿孔或大量便血。直腸或結(jié)腸粘膜受累者可發(fā)生癌變。腸外并發(fā)癥有膽石癥，系膽鹽的腸內(nèi)吸收障礙引起；可由尿路結(jié)石，可能與脂肪吸收不良使腸內(nèi)草酸鹽吸收過多有關(guān)。脂肪肝頗常見，與營養(yǎng)不良及毒素作用等因素有關(guān)。
五、實驗室和其他檢查
1. 實驗室檢查 貧血常見；活動期周圍血白細(xì)胞增高，血沉加快；血清白蛋白常有降低；糞便隱血試驗常呈陽性；有吸收不良綜合癥者糞脂排出量增加并可有相應(yīng)吸收功能改變。
2. X線檢查 小腸病變作胃腸鋇餐檢查，結(jié)腸病變作鋇劑灌腸檢查。X線表現(xiàn)為腸道炎性病變，可見粘膜皺襞粗亂、縱形性潰瘍或裂溝、鵝卵石征、假息肉、多發(fā)性狹窄、瘺管形成等X線征象，病變呈節(jié)段性分布。由于病變腸段激惹及痙攣，鋇劑很快通過而不停留該處，稱為跳躍征；鋇劑通過迅速而遺留一細(xì)線條狀影，成為線樣征，該征亦可能由腸腔嚴(yán)重狹窄所致。由于腸壁深層水腫，可見填充鋇劑的腸袢分離。
3. 結(jié)腸鏡檢查 結(jié)腸鏡作全結(jié)腸及回腸末段檢查，病變呈節(jié)段性（非連續(xù)性)分布，見縱形潰瘍，潰瘍周圍粘膜正�；蛟錾戍Z卵石樣，腸腔狹窄，炎性息肉，病變腸段之間粘膜外觀正常。病變處多部位深鑿活檢有時可在粘膜固有層發(fā)現(xiàn)非干酪壞死性肉芽腫或大量淋巴細(xì)胞聚集。
因為Crohn病為腸壁全層性炎癥、累及范圍廣，故其診斷往往需要X線與結(jié)腸鏡檢查的相互配合。結(jié)腸鏡檢查直視下觀察病變，對該病的早起識別、病變特征的判斷、病變范圍及嚴(yán)重程度的估計較為準(zhǔn)確，且可取活檢，但只能觀察至回腸末段，遇腸腔狹窄或腸粘連時觀察范圍會進(jìn)一步受限。X線檢查可觀察全胃腸道，顯示腸壁及腸壁外病變，故可與結(jié)腸鏡互補(bǔ)，特別是在小腸病變的性質(zhì)、部位和范圍的確定上仍然是目前最為常用的方法。
六、診斷和鑒別診斷
對中青年患者有慢性反復(fù)發(fā)作性右下腹痛或臍周痛與腹瀉、腹塊、發(fā)熱等表現(xiàn)，X線或（及)結(jié)腸鏡檢查發(fā)現(xiàn)腸道炎性病變主要在回腸末段與臨近結(jié)腸且呈節(jié)段性分布者，應(yīng)考慮本病的診斷。本病診斷，主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和X線檢查與結(jié)腸鏡檢查所見進(jìn)行綜合分析，表現(xiàn)典型者可作出臨床診斷（如活檢粘膜固有層見非干酪壞死性肉芽腫或大量淋巴細(xì)胞聚集更支持診斷)，但必須排除各種腸道感染性或非感染性炎癥疾病及腸道腫瘤。鑒別有困難時需靠手術(shù)探查獲得病理診斷。WHO提出的Crohn病診斷要點(diǎn)可供參考，見表。
七、鑒別診斷
需與各種腸道感染性或非感染性炎癥性疾病及腸道腫瘤鑒別。應(yīng)特別注意，急性發(fā)作時與闌尾炎。慢性發(fā)作時與腸結(jié)核及腸道淋巴瘤。病變單純累計結(jié)腸者與潰瘍性結(jié)腸炎進(jìn)醫(yī)學(xué).全在線m.52667788.cn行鑒別。在我國，與腸結(jié)核的鑒別至關(guān)重要，現(xiàn)分述如下；
1. 腸結(jié)核 腸結(jié)核多繼發(fā)于開放性肺結(jié)核；病變主要涉及回盲部，有時累及鄰近結(jié)腸，但不呈節(jié)段分布；瘺管及肛門直腸周圍病變少見；結(jié)核菌素試驗陽性等有助與Crohn病鑒別。對鑒別有困難者，建議先行診斷性抗結(jié)核治療。有手術(shù)指征者可行手術(shù)探查，病變腸段與腸系膜淋巴結(jié)病理組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)干酪壞死性肉芽腫可獲確診。
2. 小腸惡性淋巴瘤 原發(fā)性小腸惡性淋巴瘤可較長時間局限在小腸，部分患者腫瘤可呈多灶性分布，此時與 Crohn病鑒別有一定困難。如X線檢查見小腸結(jié)腸同時受累，階段性分布，裂隙狀潰瘍，鵝卵石征，瘺管形成等有利于Crohn病診斷；如X線檢查見一段腸內(nèi)廣泛侵蝕，呈較大的指壓痕或充盈缺損，B型超聲或 CT檢查腸壁明顯增厚，腹腔淋巴結(jié)腫大，多支持小腸惡性淋巴瘤診斷。小腸惡性淋巴瘤一般發(fā)展較快，必要時手術(shù)探查可獲得病理確診。
3. 潰瘍性結(jié)腸炎 鑒別要點(diǎn)見表
潰瘍性結(jié)腸炎與結(jié)腸Crohn病的鑒別
項目 潰瘍性結(jié)腸炎結(jié)腸Crohn病
癥狀 膿血便多見有腹瀉但膿血便少見
病變分布病變連續(xù) 呈節(jié)段性
直腸受累絕大多數(shù)受累 少見
末段回腸受累 罕見多見
腸腔狹窄少見，中心性 多見，偏心性
瘺管形成罕見多見
內(nèi)鏡表現(xiàn)潰瘍淺，粘膜彌漫性充血水 縱形潰瘍，伴周圍粘
腫，顆粒狀，脆性增加 膜正�；蝙Z卵石樣改變
活檢特征固有膜全層彌漫性炎癥， 裂隙狀潰瘍，上皮樣
隱窩膿腫，隱窩結(jié)構(gòu)明顯 肉芽腫，粘膜下層
異常，杯狀細(xì)胞減少 淋巴細(xì)胞聚集，局部炎癥
4. 急性闌尾炎 腹瀉少見，常有轉(zhuǎn)移性右下腹痛，壓痛限于麥?zhǔn)宵c(diǎn)，血象白細(xì)胞計數(shù)增高更為顯著，可資鑒別，但有時需剖腹探查才能明確診斷。
5. 其他 如血吸蟲病，慢性細(xì)菌性痢疾，阿米巴腸炎，其他感染性腸炎，出血壞死性腸炎，缺血性腸炎，放射性腸炎，膠原性腸炎，白塞病，大腸癌以及各種原因引起的腸梗阻，在鑒別診斷中亦需考慮。
八、治療
治療目的是控制病情活動，維持緩解及防治并發(fā)癥。
1. 一般治療 強(qiáng)調(diào)飲食調(diào)理和營養(yǎng)補(bǔ)充，一般給高營養(yǎng)低渣飲食，適當(dāng)給予葉酸、維生素B12等多種維生素及微量元素。研究表明應(yīng)用要素飲食（完全胃腸內(nèi)營養(yǎng))，在給患者補(bǔ)充營養(yǎng)同時，還能控制病變的活動性，特別適用于無局部并發(fā)癥的小腸Crohn病。完全胃腸外營養(yǎng)僅用于嚴(yán)重營養(yǎng)不良、腸瘺及短腸綜合癥者，應(yīng)用時間不宜太長。
腹痛、腹瀉必要時可酌情使用抗膽堿能藥物或止瀉藥，合并感染者靜脈途徑給予廣譜抗生素。
2. 藥物治療
2.1 氨基水楊酸制劑 柳氮磺胺吡啶對控制輕、中型患者的活動性有一定療效，但僅適用于病變局限在結(jié)腸者。美沙拉嗪能在回腸、結(jié)腸定位釋放，現(xiàn)已證明對病變在回腸和結(jié)腸者均有效，且可作為緩解期的維持治療用藥。
2.2 糖皮質(zhì)激素（簡稱激素)是目前控制病情活動最有效的藥物，適用于本病活動期。一般主張使用時初量要足、療程偏長。劑量如潑尼松為30～40mg/d，重者可達(dá)60mg/d，病情緩解后劑量逐漸減少至停用，并以氨基水楊酸制劑作長期維持治療。雖然使用激素作維持治療可延長緩解期，但臨床研究證明并不能減少復(fù)發(fā)，且長期應(yīng)用不良反應(yīng)太大，因此不主張應(yīng)用激素作長期維持治療。但有相當(dāng)部分患者表現(xiàn)為激素依賴，每于減量或停藥而復(fù)發(fā)，對于長期依賴激素的患者可試加用免疫抑制劑，然后逐步過渡到用免疫抑制劑或氨基水楊酸制劑作維持治療。病情嚴(yán)重者可用氫化可的松或地塞米松靜脈給藥，病變局限在左半結(jié)腸者可用激素保留灌腸，布地奈德全身不良反應(yīng)少可選用。
2.3 免疫抑制劑 近年研究確立了免疫抑制劑在Crohn病的應(yīng)用價值。硫唑嘌呤或巰嘌呤適用于對激素治療效果不佳或?qū)に匾蕾嚨穆曰顒有圆±�，加用這類藥物后可逐漸減少用量乃至停用。劑量為硫唑嘌呤2mg/kg•d或巰嘌呤1.5mg/kg•d，對該類藥顯效時間約需3－6個月，維持用藥一般1～2年�，F(xiàn)在認(rèn)為上述劑量硫唑嘌呤或巰嘌呤的安全性是可以接受的，嚴(yán)重不良反應(yīng)主要是白細(xì)胞減少等骨髓抑制表現(xiàn)。甲氨蝶呤靜脈用藥顯效較硫唑嘌呤或巰嘌呤快，必要時可考慮使用。
2.4 抗菌藥物 某些抗菌藥物如甲硝唑，喹諾酮類藥物應(yīng)用于本病有一定療效。甲硝唑?qū)τ懈刂墀浌墀熜л^好，喹諾酮類藥物對瘺有效。上述藥物單獨(dú)應(yīng)用雖有一定療效，但長期應(yīng)用不良反應(yīng)大，故臨床上一般與其他藥物聯(lián)合短期應(yīng)用，以增強(qiáng)療效。
2.5 其他 抗TNF-α單克隆抗體為促炎性細(xì)胞因子的拮抗劑，臨床試驗證明對傳統(tǒng)治療無效的活動性Crohn 病有效，重復(fù)治療可取得長期緩解，近年已開始用于臨床，對其療效及安全性尚需大量臨床觀察。其他一些新的免疫調(diào)節(jié)劑正在臨床研究之中。
3. 手術(shù)治療 本病具有復(fù)發(fā)傾向，手術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，故手術(shù)適應(yīng)征主要是針對并發(fā)癥，包括完全性腸梗阻、瘺管與膿腫形成、急性穿孔或不能控制的大量出血。應(yīng)注意，對腸梗阻要區(qū)分炎癥活動引起的功能性痙攣與纖維狹窄引起的機(jī)械梗阻，前者經(jīng)禁食，積極內(nèi)科治療多可緩解而不需手術(shù)；對沒有合并膿腫形成的瘺管，積極內(nèi)科保守治療亦可使其閉合，合并膿腫形成或內(nèi)科治療失敗的瘺管才是手術(shù)指征。手術(shù)方式主要是病變腸段切除。術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防至今仍是難題，美沙拉嗪或甲硝唑可減少復(fù)發(fā)，宜手術(shù)后予長程維持治療。
九、預(yù)后
本病可經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，也可自行緩解。但多數(shù)患者反復(fù)發(fā)作，遷延不愈，其中相當(dāng)部分患者在其病程中因出現(xiàn)并發(fā)癥而手術(shù)治療，預(yù)后不佳。
