免疫學(xué)-電子教材:第二十一章

第二十一章免疫缺陷病

第一節(jié) 概述

1、免疫缺陷病（Immunodeficiency disease，IDD)：先天發(fā)育不全或后天損害而導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)中任一 個(gè)成分的缺失或功能不全所引起的臨床綜合征。

2、IDD分類：

1)按病因：原發(fā)性免疫缺陷病（PIDD)

繼發(fā)性免疫缺陷�。ˋIDD)

2)按累及的成分：

  體液免疫缺陷

  細(xì)胞免疫缺陷  特異性免疫缺陷

  聯(lián)合免疫缺陷

  吞噬細(xì)胞免疫缺陷 

補(bǔ)體免疫缺陷  非特異性免疫缺陷

3、IDD的共同特點(diǎn)：

1)感染：易感染，反復(fù)、持續(xù)、嚴(yán)重的感染

2)臨床表現(xiàn)及病理學(xué)多變，幾乎遍及全身。

3)易伴發(fā)腫瘤：尤多見(jiàn)于T細(xì)胞缺陷。

4)易伴發(fā)自身免疫病。

5)有遺傳傾向。

6)發(fā)病年齡偏小，多見(jiàn)于男性。

第二節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷病

 免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全而導(dǎo)致的免疫功能不全。多發(fā)于嬰幼兒。

體液免疫缺陷：50%

細(xì)胞免疫缺陷：18%

聯(lián)合免疫缺陷：20%

    吞噬細(xì)胞免疫缺陷  ： 10%  

    補(bǔ)體免疫缺陷：2%

一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷

1、X-性聯(lián)無(wú)丙種球蛋白血癥（X-limkedagammaglobulinemia，XLA)

最常見(jiàn)的原發(fā)性B細(xì)胞缺陷癥。X連鎖隱性遺傳，女性攜帶，男性發(fā)病。出生后6~9個(gè)月出現(xiàn)癥狀，有的伴有自身免疫病。

發(fā)病機(jī)制為位于X染色體上的Bruton酪氨酸激酶（Btk)基因缺陷， Btk主要表達(dá)在B細(xì)胞及中性粒細(xì)胞。

在B細(xì)胞的分化成熟早期，Btk參與B細(xì)胞活化的信號(hào)傳導(dǎo)。

2、選擇性IgA缺陷：

最常見(jiàn)的一種選擇性Ig缺陷， 常染色體顯性或隱性遺傳。  血清IgA、分泌型IgA皆低。IgG、IgM水平正�；蚵愿�。多數(shù)無(wú)癥狀，或表現(xiàn)為感染，但較輕。

3、X-性聯(lián)高IgM綜合征：

X連鎖陰性遺傳，為X染色體上CD40L基因突變，T細(xì)胞表達(dá)CD40L受阻，T、B細(xì)胞不能相互作用。B細(xì)胞不能增殖分化，Ig類別不能轉(zhuǎn)化。  

二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷

1、DiGeorge 綜合征（先天性胸腺發(fā)育不全)：

22號(hào)染色體某區(qū)域缺失，使患兒胸腺、甲狀腺、主動(dòng)脈弓、唇、耳等發(fā)育不全。T細(xì)胞數(shù)量減低，缺乏應(yīng)答。

2、T細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷：

CD3γ、ε鏈編碼基因缺陷導(dǎo)致TCR-CD3復(fù)合物表達(dá)水平降低及功能障礙。 ZAP-70編碼基因缺陷致TCR信號(hào)無(wú)法向下傳遞。

三、原發(fā)性聯(lián)合免疫缺陷：

T、B細(xì)胞均有缺陷導(dǎo)致的體液免疫功能及細(xì)胞免疫功能的聯(lián)合缺陷。

共同臨床特征：嚴(yán)重和持續(xù)的病毒感染及機(jī)會(huì)性感染；多見(jiàn)于嬰幼兒。

（一)重癥聯(lián)合免疫缺陷�。⊿evere combined-immunodeficiency disease，SCID)

1、X性聯(lián)遺傳缺陷重癥聯(lián)合免疫缺陷�。�

占SCID的50%，為IL-2R Γ鏈（ commonΓchain)基因突變。致患兒外周血T、NK細(xì)胞減少，B細(xì)胞數(shù)量雖不減少，但功能受阻。

2、常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病：

1)腺苷脫氨酶（ADA)、嘌呤核苷磷酸化酶（PNP)缺陷：

ADA、PNP基因缺陷  酶缺乏  dATP、dGTP積聚 抑制DNA合成  影響淋巴細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育

2)MHC I 、II分子缺陷引起的SCID

 MHC I：TAP基因突變  內(nèi)原性抗原無(wú)法轉(zhuǎn)運(yùn)   未結(jié)合抗原肽的MHC I分子無(wú)法表達(dá) CD8+T細(xì)胞無(wú)法活化、激活

MHC II：II類反式活化子（C IITA)基因缺陷   MHC II 分子表達(dá)障礙抗原提呈受阻  胸腺T細(xì)胞陽(yáng)性選擇受阻  

影響CD4+T細(xì)胞分化

(二)其他SCID

1、伴濕疹血小板減少

2、毛細(xì)血管擴(kuò)張性共濟(jì)失調(diào)綜合征

四、補(bǔ)體系統(tǒng)缺陷

1、補(bǔ)體固有成分缺陷：

抗感染能力下降，易發(fā)生嚴(yán)重的、致死性的化膿菌感染。

2、補(bǔ)體調(diào)節(jié)分子缺陷：

1) 醫(yī)學(xué)全.在線m.52667788.cn;遺傳性血管神經(jīng)性水腫：C1INH基因缺乏引起。致使C2a產(chǎn)生過(guò)多，血管通透性增加，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的皮膚、黏膜水腫。

2) 

2)陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿：糖基磷酸脂酰肌醇（GPI)基因缺陷，使衰變加速因子（DAF)、MAC抑制因子（MIRL)---補(bǔ)體溶細(xì)胞效應(yīng)抑制因子，不能錨定在細(xì)胞膜上（ GPI 介導(dǎo))。 紅細(xì)胞因缺乏DAF、 MIRL而發(fā)生補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血。

五、吞噬細(xì)胞缺陷

包括數(shù)量減少及功能障礙-----

1、中性粒細(xì)胞數(shù)量減少：

遺傳因素導(dǎo)致髓樣干細(xì)胞分化發(fā)育障礙。

2、吞噬細(xì)胞功能障礙：m.52667788.cn/yaoshi/

1)白細(xì)胞黏附缺陷

整合素β 亞單位（CD18)基因突變，致共有β 亞單位的整合素缺陷，中性粒細(xì)胞不能到達(dá)感染部位，表現(xiàn)為反復(fù)的化膿性細(xì)菌感染。

2)慢性肉芽腫病

   為編碼還原型輔酶II（NADPH)氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷，致細(xì)胞呼吸受阻，細(xì)胞內(nèi)殺菌功能減弱，細(xì)菌得以在吞噬細(xì)胞內(nèi)存活、繁殖。 并隨細(xì)胞游走播散。持續(xù)的感染刺激CD4+T形成肉芽腫。

第二節(jié) 獲得性免疫缺陷病

獲得性免疫缺陷�。ˋcquired immunodeficiency disease， AIDD)：常繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后。

一、誘發(fā)因素：

1、惡性腫瘤：免疫系統(tǒng)的腫瘤。

2、營(yíng)養(yǎng)不良：最常見(jiàn)因素。

3、醫(yī)源性因素：免疫抑制劑、放射性損傷

4、感染：病毒、細(xì)菌、寄生蟲(chóng)。 如HIV

二、 獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS)

1、流行病學(xué)：

世界 1981年  首例 中國(guó) 1985年首例

2003年  4000萬(wàn)2003年 84萬(wàn)

2、傳播途徑：

1)性接觸

2)血液傳播

3) 母嬰傳播

一次接觸感染HIV的可能性

輸血  >  90%

圍產(chǎn)期 30%

性交  0.1%-1%

醫(yī)務(wù)人員偶然刺傷  <   0.5%

3、HIV基因組

HIV基因組長(zhǎng)10kb，編碼結(jié)構(gòu)蛋白的基因

   gag 編碼病毒核心蛋白（p24抗原)

   pol 編碼逆轉(zhuǎn)錄酶；整合酶

   env編碼外膜蛋白

其他基因編碼影響HIV表達(dá)的蛋白： tat，rev，nef，vif，vrp，vpu

4、HIV的復(fù)制周期

吸附：HIV外膜gp120與CD4，單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞和其他帶CD4受體的細(xì)胞結(jié)合

穿入和脫殼： HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞，脫殼

逆轉(zhuǎn)錄：病毒RNA轉(zhuǎn)為cDNA-前病毒

整合：病毒cDNA與宿主DNA整合

翻譯，裝配，芽生：形成病毒蛋白，裝配病毒顆粒，從宿主細(xì)胞膜芽生出新病毒

5、HIV感染的病程經(jīng)過(guò)

原發(fā)性感染 ： 病毒血癥，急性單核細(xì)胞增多癥樣癥狀，感染后6周，肌痛，頭痛，皮疹，發(fā)熱，乏力，自行緩解

艾滋病相關(guān)綜合癥： 發(fā)熱，盜汗，消瘦，腹瀉

淋巴結(jié)腺�。毫馨徒Y(jié)腫大

艾滋病 ：CD4低下，機(jī)會(huì)性感染，腫瘤，神經(jīng)系統(tǒng)病變 

6、發(fā)病機(jī)理

1)HIV致病的中心環(huán)節(jié)是大量消耗CD4細(xì)胞導(dǎo)致免疫缺陷，HIV表面gp120與帶有CD4受體的細(xì)胞有特殊親和力。

2) CD4-T細(xì)胞是機(jī)體免疫網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵細(xì)胞，CD4細(xì)胞感染后復(fù)制和功能均受到影響，病毒在細(xì)胞內(nèi)復(fù)制所產(chǎn)生的蛋白在細(xì)胞表面表達(dá)，為細(xì)胞毒性T細(xì)胞識(shí)別、攻擊。

3) CD4+T淋巴細(xì)胞在HJV感染過(guò)程中功能失常和減少的機(jī)制

# HIV的直接細(xì)胞毒性作用：HIV感染引起的細(xì)胞合胞體形成

# 病毒特異性免疫反應(yīng)：HIV特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞，抗體依賴性細(xì)胞細(xì)胞毒性作用（ADCC)，自然殺傷性細(xì)胞

# 自身免疫機(jī)制：由于gp120與CD4相互作用所致假性信號(hào)引起的無(wú)反應(yīng)性（Anergy)，超抗原在T細(xì)胞亞群引起的障礙，程序性細(xì)胞死亡。