氧苦參堿

    1.對神經系統(tǒng)的作用
氧苦參堿具有明顯的中樞作用,有減少小鼠自主活動的作用,表明其可能具有鎮(zhèn)靜作用。與戊巴比妥鈉、水合氯醛、氯丙嗪合用,則具增強中樞抑制作用;與苯丙胺合用,具有易化士的寧驚厥的效能和增加其死亡動物數。此外,氧苦參堿還有鎮(zhèn)痛及降低正常大鼠體溫的作用。
2.對心血管系統(tǒng)的作用
氧苦參堿對心臟具有負性頻率、負性自律性和延長有效不應期的作用,因此能產生抗心律失常效應。給小鼠腹腔注射,大鼠、兔靜注,均能明顯對抗用氯仿-腎上腺素、烏頭堿所致的心律失常。氧苦參堿能減慢心率,但對離體蟾蜍心臟不但有抑制作用,且當濃度高至1%時,還能逐漸使心肌收縮加強和心臟收縮幅度增加,說明它有正性肌力作用,這一點與目前臨床所用抗心律失常藥明顯不同,可能對充血性心衰病人有益。氧苦參堿能縮短腎上腺素所致的心律失常,作用比利多卡因為強。實驗證明氧苦參堿50μmol/L使培養(yǎng)心肌細胞搏動頻率減慢50±27%,呱唑嗪可阻斷此作用,而育亨賓則不能;DM50μmol/L可拮抗異丙腎上腺素的正性頻率作用,100μmol/L使頻率減慢31±6%,而250μmol/L使頻率加快32±9%,并被普萘洛爾阻斷。此實驗說明氧苦參堿在培養(yǎng)心肌細胞較低(高)濃度可經α(β)受體介導產生負(正)性頻率作用。用離體兔心房為標本觀察氧苦參堿對心肌收縮性、自律性、興奮性和功能不應期的作用,實驗結果:氧苦參堿的最小有效量為0.03μM,收縮力增加34±22%;當濃度為90μM時增強收縮力231±97%,且存在依劑量效應性;當氧苦參堿的量為9μM并累積至30μM,興奮性無改變,但縮短功能不應期,可使腎上腺素誘發(fā)左心房自律性的閾濃度降低為1.4±0.8倍,右心房自動節(jié)律也明顯減慢;9μM 氧苦參堿使5%CaC12引起右心房正性頻率從加藥后1～30min內逐漸降低至加CaC12前的水平。以上實驗證明氧苦參堿具有正性肌力作用。
用氧苦參堿給大鼠靜注15.30mg/kg顯著對抗烏頭堿、BaC12結扎冠脈誘發(fā)的心律失常,使大鼠的心率減慢,P-R和Q-T間期明顯延長。590μmol/L氧苦參堿與0.34μmol/L 的心得安作用相似,使Iso誘發(fā)的心率加快的量-效曲線平行右移。使離體結腸段在高K+去極化后,隨著Ca2+劑量的累加而張力逐漸上升。
氧苦參堿對體外培養(yǎng)乳鼠心肌細胞損傷具保護作用,50和250μmol/L對絲裂霉素C所致體外培養(yǎng)心肌細胞損傷乳酸脫氫酶含量升高有顯著抑制作用,并能減輕由缺糖缺氧造成的心肌細胞損傷,但對氯丙嗪所致的心肌細胞損傷無保護作用。
另外,氧苦參堿具有升高兔血壓的作用。
3.對白細胞降低的防治作用
靜注和肌注氧苦參堿100mg/kg 對兔經X線600R (倫琴)全身照射所致的白細胞減少癥具有顯著的治療作用。對兔經80Coγ源500R照射后所致的白細胞減少癥,劑量率為120R/min倫琴時無治療作用,而劑量率為31R/min時則顯示一定的治療作用,但其升白細胞效果似不及對以X線照射造型者。這可能與80Cor源劑量率(31R/min)為X射線劑量率(12.6R/min)的2.3倍有關。小鼠腹腔注射氧苦參堿100mg/kg,對300radl4MeV的快中子全照射小鼠引起的外周白細胞總數下降無明顯的升高作用。是否由于快中z屬于高LET(線性能量傳遞)射線,而X射線屬于低LET射線,二者有質的不同,有待進一步研究。
4.對肝臟的作用
實驗研究了氧苦參堿對小鼠肝微粒體藥物代謝酶的影響。氧苦參堿100mg/kg能縮短小鼠戊巴比妥的睡眠時間,提高肝微粒體細胞色素 P-450含量并增強乙基嗎啡N-脫甲基酶對硝基前香醚O-脫甲基酶和苯并芘羥化酶的活性,形態(tài)上使肝細胞滑面內質網增生,以上結果說明,氧苦參堿是細胞色素P-450的誘導劑。
氧苦參堿對三種實驗性肝損傷模型(四氯化碳引起家兔或小鼠的肝損傷)都有一定的保護作用,表現在谷-丙轉氨酶降低(尤以小鼠絕大部分差異顯著,肝糖保存較多),肝細胞壞死亦較少,其他如嗜酸性變、類細胞浸潤等均較病理對照組為輕。
5.抗炎、抗免疫作用
氧苦參堿肌注與氫考的松相似,能對抗巴豆油、角叉菜膠(大鼠)和冰醋酸(小鼠)誘發(fā)的滲出性炎癥。對大鼠由棉球誘發(fā)的慢性炎癥無效,其抗急性炎癥與垂體-腎上腺系統(tǒng)無關,管內實驗證明是直接抑制炎癥反應。
實驗觀察到肌肉注射氧苦參堿具有明顯延長小鼠異體游離心肌存活期的作用,并隨劑量加大其作用增強。檢查藥物對移植和非移植小鼠的脾臟淋巴細胞轉化和免疫球蛋白分泌細胞的影響;結果發(fā)現,移植術后10d小鼠體外脾臟細胞自發(fā)增殖增強,對刀豆蛋白A刺激的轉化反應則明顯減弱。氧苦參堿可顯著抑制正常小鼠的脾細胞的自發(fā)增殖及對刀豆蛋白A或脂多糖刺激的轉化反應,而對手術已使之顯著降低的脾細胞對刀豆蛋白A刺激的轉化反應無影響。這種選擇性抑制作用可能利于避免用其他常規(guī)非特異免疫抑制劑所帶來的危害。
含90%以上氧苦參堿的苦參素對實驗性接觸性皮炎具有作用。以1%二硝基氯苯乙醇致敏豚鼠建立了實驗性接觸性皮炎動物模型,3天后,實驗組肌注苦參素1/7LD50 致死量,一周后觀察,實驗組8只豚鼠中僅有一只皮膚有紅斑、充血及脫屑,空白對照組8只豚鼠7只皮膚有紅斑、充血及脫屑。兩組紅斑發(fā)生率有顯著差異(P<0.05)。組織切片兩組動物表層細胞內水腫的細胞數差異有顯著性(P<0.01),而炎癥細胞浸潤程度,兩組差異無顯著性。
6.抗癌作用
氧苦參堿對移植性小鼠肉瘤S180 有明顯的抑制作用,每天500μg和250μg共5d,治療組與對照組的瘤體重量比分別為26.17%和57.9%,與化療系數為自力霉素的7.8倍。但對移植性小鼠艾氏腹水癌抑制作用不明顯。與環(huán)磷酰胺合用對艾氏癌實體型有協同抑制作用,機制之一為氧苦參堿提高了環(huán)磷酚胺的代謝激活,并使環(huán)磷酰胺減少劑量1/2,其抑瘤的作用仍相當于原劑量,而環(huán)磷酰胺引起白細胞降低毒性明顯減輕。
7.其他作用
氧苦參堿具有平喘作用。對高體豚鼠氣管平滑肌具有輕度收縮作用。
8.體內過程
小鼠灌服氧苦參堿后,藥物在胃腸道中逐漸轉化為苦參堿,后者較易被腸道吸收。用同位素示蹤及整體放射自顯影尖研究3H-氧苦參堿在小鼠及大鼠體內代謝,表明靜脈注射的血藥濃度-時間曲線符合二室開放模型,T1/2α4.9min,T1/2β=2.1h。大鼠靜注氧苦參堿100mg/kg,血藥濃度呈雙相指數下降。說明藥物在體內分布廣,消除快。肌肉注射時膽囊、腎、肝、腸中放射性最高。大鼠肌注100mg/kg,半小時后各組織中氧苦參堿的含量比苦參堿多(肝臟除外),其含量高低依次為腎、肺、血、脾、肝、心。給藥3小時后,各組織中藥物的含量均較低。大鼠灌服2h后各組織中苦參堿的含量比氧苦參堿高,前者在組織中的含量高低依次為腎、脾、肝、肺、心、血。藥物主要經尿排泄,給藥后48h內排出給藥量的82.6%,糞中排出僅中給藥量的6.4%。尿中除原型藥外,還有苦參堿。大鼠肌注氧苦參堿100mg/kg,24h內尿排出苦參堿20.6%,排出氧苦參堿為5.1%。
膽汁也是重要的排泄途徑,但大部分又在腸中重吸收。生物轉化的部位是在胃腸道和肝。
在兔體內用非線性最小二乘法和程序按靜脈注射研究氧苦參堿的藥代動力學,符合二室模型。給兔靜脈100mg/kg,50mg/kg,25mg/kg的氧苦參堿,隨著劑量增大,分布和消除半衰期未見延長,分布相半衰期t1/2α 為5.8min;消除半衰期t1/2β 為29.6min,用Wagner的兩步相繼輸注法使氧苦參堿迅速達坪濃度,血藥濃度的時程曲線和實測值符合,表示該法可提供臨床給藥方案時參考。