| 公開(公告)號 | CN1247554C |
| 公開(公告)日 | 2006.03.29 |
| 申請(專利)號 | CN200310121091.6 |
| 申請日期 | 2003.12.24 |
| 專利名稱 | 一種合成利托那韋的方法 |
| 主分類號 | C07D277/28(2006.01)I |
| 分類號 | C07D277/28(2006.01)I |
| 分案原申請?zhí)? | |
| 優(yōu)先權(quán) | |
| 申請(專利權(quán))人 | 廈門大學(xué) |
| 發(fā)明(設(shè)計)人 | 靳立人;許志杰;蔣洪平 |
| 地址 | 361005福建省廈門市思明南路422號 |
| 頒證日 | |
| 國際申請 | |
| 進(jìn)入國家日期 | |
| 專利代理機構(gòu) | 廈門南強之路專利事務(wù)所 |
| 代理人 | 陳永秀 |
| 國省代碼 | 福建;35 |
| 主權(quán)項 | 一種合成利托那韋的方法，以(2S，3S，5S)-5-氨基-2-(N，N-二芐基)氨基-3-羥基-1，6-二苯基己烷1為原料，合成(5S，8S，10S，11S)-10-羥基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧-8，11-二(苯甲基)-2，4，7，12-四氮雜十三烷基-13-羧酸，5-噻唑甲酯(利托那韋)，其特征在于合成路線如下：利托那韋反應(yīng)過程如下：1)芐氨醇1與纈氨酸N-羧酸內(nèi)酸酐(NCA)8縮合得到纈氨酰氨芐氨醇9，反應(yīng)采用弱極性溶劑，所說的弱極性溶劑為二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷；采用有機堿中和反應(yīng)液，所說的有機堿為三乙胺，反應(yīng)溫度-30～0℃；2)纈氨酰氨芐氨醇9與二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)得到叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇12，反應(yīng)采用非質(zhì)子性溶劑，所說的非質(zhì)子性溶劑為乙酸乙酯，二氯甲烷或氯仿，采用無機堿中和反應(yīng)液，所說的無機堿為碳酸鈉或碳酸鉀溶液；3)化合物12在甲酸銨和Pd-C中氫解去芐基，得到叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13，反應(yīng)用醇作溶劑，所說的醇為甲醇或乙醇，反應(yīng)溫度60～80℃；4)叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13與5-羥甲基噻唑-4硝基苯碳酸酯4在弱極性溶劑中加熱反應(yīng)，反應(yīng)溫度40～70℃，反應(yīng)5～12h，接著鹽酸水解去叔丁氧甲酰基得到噻唑-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇14，所說的弱極性溶劑為乙酸乙酯；5)化合物14在三光氣(BTC)作用下與異丙基噻唑甲胺10反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物利托那韋，反應(yīng)溶劑采用鹵代烴，反應(yīng)溫度-35～-70℃，所說的鹵代烴為二氯甲烷或氯仿。 |
| 摘要 | 涉及一種抗艾滋病的蛋白酶抑制劑—利托那韋的合成方法。以芐氨醇1與纈氨酸N-羧酸內(nèi)酸酐(NCA)8縮合得到纈氨酰氨芐氨醇9，化合物9與二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)得到叔丁氧酰纈氨酰氨芐氨醇12，化合物12在甲酸銨和Pd-C中氫解去芐基，得到叔丁氧酰纈氨酰氨基醇13，化合物13與5-羥甲基噻唑活化酯4反應(yīng)，接著水解去叔丁氧甲�；玫洁邕�-5-甲氧甲酰纈氨酰氨基醇14，化合物14在三光氣(BTC)作用下與異丙基噻唑甲胺10反應(yīng)，得到最終產(chǎn)物利托那韋，該合成路線省去了纈氨酸的酯化保護(hù)羧基和水解去保護(hù)步驟，反應(yīng)專一性強。反應(yīng)中省去了兩次使用氯甲酸酯，利于降低成本，提高原子利用率。 |
| 國際公布 |
