作為Aβ蛋白產(chǎn)生抑制劑的琥珀酰氨基苯并二氮雜
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公開(kāi)(公告)號(hào)
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CN1636011A
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公開(kāi)(公告)日
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2005.07.06
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申請(qǐng)(專利)號(hào)
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CN99814772.9
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申請(qǐng)日期
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1999.12.23
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專利名稱
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作為Aβ蛋白產(chǎn)生抑制劑的琥珀酰氨基苯并二氮雜
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主分類號(hào)
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C07K1/00
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分類號(hào)
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C07K1/00
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分案原申請(qǐng)?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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1998.12.24 US 60/113588
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申請(qǐng)(專利權(quán))人
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杜邦藥品公司
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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R·E·奧爾森
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地址
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美國(guó)特拉華州
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頒證日
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國(guó)際申請(qǐng)
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PCT/US1999/030815 1999.12.23
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進(jìn)入國(guó)家日期
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2001.06.19
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專利代理機(jī)構(gòu)
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中國(guó)專利代理(香港)有限公司
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代理人
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王其灝
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國(guó)省代碼
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美國(guó);US
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主權(quán)項(xiàng)
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式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其前藥：其中Q是-NR1R2；R1，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H；被0-3個(gè)R1a取代的C1-C6烷基；被0-3個(gè)R1b取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個(gè)R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)，其中該5-10元雜環(huán)可被0-3個(gè)R1b取代；R1a，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、C1-C6烷基、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3；被0-3個(gè)R1b取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個(gè)R1b取代的C6-C10芳基；和含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)，其中該5-10元雜環(huán)可被0-3個(gè)R1b取代；R1b，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C6鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；R2獨(dú)立選自：H、C1-C6烷基、C3-C10碳環(huán)、C6-C10芳基、以及含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)；R3是-(CR7R7a)n-R4，-(CR7R7a)n-S-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-O-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-N(R7b)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-S(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-S(＝O)2-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-C(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-N(R7b)C(＝O)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-C(＝O)N(R7b)-(CR7R7a)m-R4，-(CR7R7a)n-N(R7b)S(＝O)2-(CR7R7a)m-R4，或者-(CR7R7a)n-S(＝O)2N(R7b)-(CR7R7a)m-R4；n是0、1、2或3；m是0、1、2或3；R3a是H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯基或C2-C4鏈烯基氧基；R4是H、OH、OR14a、被0-3個(gè)R4a取代的C1-C6烷基、被0-3個(gè)R4a取代的C2-C6鏈烯基、被0-3個(gè)R4a取代的C2-C6鏈炔基、被0-3個(gè)R4b取代的C3-C10碳環(huán)、被0-3個(gè)R4b取代的C6-C10芳基、或含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)，其中該5-10元雜環(huán)可被0-3個(gè)R4b取代；R4a，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、F、Cl、Br、I、CF3、被0-3個(gè)R4b取代的C3-C10碳環(huán)、被0-3個(gè)R4b取代的C6-C10芳基、或含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)，其中該5-10元雜環(huán)可被0-3個(gè)R4b取代；R4b，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙�；�、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基以及C1-C4鹵代硫代烷基-S-；R5是H、OR14；被0-3個(gè)R5b取代的C1-C6烷基；被0-3個(gè)R5b取代的C1-C6烷氧基；被0-3個(gè)R5b取代的C2-C6鏈烯基；被0-3個(gè)R5b取代的C2-C6鏈炔基；被0-3個(gè)R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個(gè)R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)，其中該5-10元雜環(huán)可被0-3個(gè)R5c取代；R5a是H、OH、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4鏈烯基或C2-C4鏈烯基氧基；R5b，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、C1-C6烷基、CF3、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16；被0-3個(gè)R5c取代的C3-C10碳環(huán)；被0-3個(gè)R5c取代的C6-C10芳基；或含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)，其中該5-10元雜環(huán)可被0-3個(gè)R5c取代；R5c，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、乙�；�、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基以及C1-C4鹵代硫代烷基-S-；R6是H；被0-3個(gè)R6a取代的C1-C6烷基；被0-3個(gè)R6b取代的C3-C10碳環(huán)；或被0-3個(gè)R6b取代的C6-C10芳基；R6a，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、芳基或CF3；R6b，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NR15R16、CF3、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷基和C1-C4鹵代烷氧基；R7，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3、苯基和C1-C4烷基；R7a，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、OH、Cl、F、Br、I、CN、NO2、CF3和C1-C4烷基；R7b獨(dú)立選自：H和C1-C4烷基；環(huán)B是7元內(nèi)酰胺，其中該內(nèi)酰胺是飽和、部分飽和或不飽和的；其中各其它的內(nèi)酰胺碳可被0-2個(gè)R11取代；和任選地，該內(nèi)酰胺含有選自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-N＝、-NH-和-N(R10)-的雜原子；另外，相鄰原子上的兩個(gè)R11取代基可以結(jié)合形成一苯并稠合的基團(tuán)；其中該苯并稠合的基團(tuán)可被0-4個(gè)R13取代；另外，相鄰原子上的兩個(gè)R11取代基可以結(jié)合形成一5-6元雜芳基稠合的基團(tuán)，其中該5-6元雜芳基稠合的基團(tuán)含有1或2個(gè)選自N、O和S的雜原子；其中該5-6元雜芳基稠合的基團(tuán)可被0-3個(gè)R13取代；另外，相同或相鄰碳原子上的兩個(gè)R11取代基可以結(jié)合形成一可被0-3個(gè)R13取代的C3-C6碳環(huán)；R10是H、C(＝O)R17、C(＝O)OR17、C(＝O)NR18R19、S(＝O)2NR18R19、S(＝O)2R17；任選被0-3個(gè)R10a取代的C1-C6烷基；被0-4個(gè)R10b取代的C6-C10芳基；被0-3個(gè)R10b取代的C3-C10碳環(huán)；或含有1-4個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的5-10元雜環(huán)，其中該5-10元雜環(huán)可被0-3個(gè)R10b取代；R10a，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、C1-C6烷基、OR14、Cl、F、Br、I、＝O、CN、NO2、NR15R16、CF3或被0-4個(gè)R10b取代的芳基；R10b，在各種情況下，均獨(dú)立選自：H、OH、C1-C6烷基、C1-C4烷氧
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摘要
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本發(fā)明涉及新的具有式(I)的內(nèi)酰胺、其藥用組合物以及其用法。這些新化合物可抑制淀粉樣前體蛋白的加工，尤其是抑制Aβ-肽的產(chǎn)生，因此可用于抑制淀粉樣蛋白的神經(jīng)沉淀的形成。更詳細(xì)地講，本發(fā)明涉及治療與β-淀粉狀蛋白的產(chǎn)生有關(guān)的神經(jīng)疾病，如Alzheimer氏病和唐氏綜合癥。
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國(guó)際公布
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WO2000/038618 英 2000.7.6
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