南開(kāi)大學(xué)創(chuàng)辦于1919年，創(chuàng)辦人是著名愛(ài)國(guó)教育家張伯苓,（1876-1951）和嚴(yán)范孫（1860-1920）。 南開(kāi)大學(xué)成立時(shí)，設(shè)文、理、商三科，招收學(xué)生96人，周恩來(lái)為文科第一期學(xué)生（學(xué)號(hào)62號(hào)）。1920年增設(shè)礦科（1926年停辦）。1927年成立社會(huì)經(jīng)濟(jì)研究委員會(huì)（后改稱(chēng)經(jīng)濟(jì)研究所）和滿(mǎn)蒙研究會(huì)（后改稱(chēng)東北研究會(huì)），經(jīng)濟(jì)研究所趨重南開(kāi)大學(xué)創(chuàng)辦于1919年，創(chuàng)辦人是著名愛(ài)國(guó)教育家張伯苓,（1876-1951)和嚴(yán)范孫（1860-1920)。
南開(kāi)大學(xué)成立時(shí)，設(shè)文、理、商三科，招收學(xué)生96人，周恩來(lái)為文科第一期學(xué)生（學(xué)號(hào)62號(hào))。1920年增設(shè)礦科（1926年停辦)。1927年成立社會(huì)經(jīng)濟(jì)研究委員會(huì)（后改稱(chēng)經(jīng)濟(jì)研究所)和滿(mǎn)蒙研究會(huì)（后改稱(chēng)東北研究會(huì))，經(jīng)濟(jì)研究所趨重實(shí)地調(diào)查和以物價(jià)指數(shù)為主的經(jīng)濟(jì)統(tǒng)計(jì)工作，其出版的《經(jīng)濟(jì)周刊》、《南開(kāi)指數(shù)年刊》等多為國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)界所借重。1929年改科為院，設(shè)有文學(xué)院、理學(xué)院、商學(xué)院及醫(yī)預(yù)科，共13個(gè)系。1931年，商學(xué)院與文學(xué)院經(jīng)濟(jì)系及社會(huì)經(jīng)濟(jì)研究委員會(huì)合并成立經(jīng)濟(jì)學(xué)院；創(chuàng)辦化學(xué)工程系和電機(jī)工程系，附屬于理學(xué)院；1932年設(shè)立應(yīng)用化學(xué)研究所。
早期的南開(kāi)大學(xué)作為私立大學(xué)，其經(jīng)費(fèi)除政府少許補(bǔ)貼和學(xué)費(fèi)及校產(chǎn)收入外，基本賴(lài)于基金團(tuán)體和私人捐贈(zèng)。本著“貴精不貴多，重質(zhì)不重量”的原則以及投資所限，學(xué)校規(guī)模一直較小，1937年在校學(xué)生僅429人，但師資力量較強(qiáng)，凌冰（教育)、
姜立夫、劉晉年（數(shù)學(xué))、饒毓泰（物理)、邱宗岳、楊石先（化學(xué))、李繼侗、熊大仕（生物)、蔣廷 （歷史)、李濟(jì)（人類(lèi)學(xué))、肖公權(quán)、徐謨（政治學(xué))、何廉、方顯廷、陳序經(jīng)、李卓敏（經(jīng)濟(jì))、黃鈺生（心理學(xué))、張彭春（教育學(xué))、柳無(wú)忌（英文)、司徒月蘭（英文)、馮文潛（哲學(xué))、張克忠、張洪元（化工)等。竺可楨（氣象、地理)、湯用彤（哲學(xué))、范文瀾（歷史)、羅隆基（政治)、吳大猷（物理)等也都曾在南開(kāi)短期任教。
經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的艱苦創(chuàng)業(yè)，南開(kāi)大學(xué)終以?xún)?yōu)越的學(xué)術(shù)環(huán)境、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)訓(xùn)練方針以及崇尚務(wù)實(shí)的精神而名馳南北，為國(guó)家和民族培養(yǎng)了一批優(yōu)秀人才，周恩來(lái)、陳省身、吳大猷、曹禺等是其杰出代表。
1937年7月，正處于成熟發(fā)展時(shí)期的南開(kāi)大學(xué)不幸慘遭日本侵略軍狂轟爛炸，三分之二的校舍被毀。同年8月，南開(kāi)大學(xué)與
北京大學(xué)、清華大學(xué)合組長(zhǎng)沙臨時(shí)大學(xué)，三校校長(zhǎng)張伯苓、蔣夢(mèng)麟、梅貽琦為常務(wù)委員，共主校務(wù)。翌年4月，長(zhǎng)沙臨時(shí)大學(xué)遷往昆明，改稱(chēng)西南聯(lián)合大學(xué)。1939年南開(kāi)經(jīng)濟(jì)
研究所遷至重慶沙坪壩南開(kāi)中學(xué)內(nèi)，繼續(xù)開(kāi)展研究工作，并招收研究生；1942年7月，南開(kāi)在昆明成立“邊疆人文研究室”，并出版《邊疆人文》刊物。聯(lián)大期間，三校風(fēng)云際會(huì)，艱苦創(chuàng)業(yè)，和衷共濟(jì)，為國(guó)家民族培養(yǎng)了一大批杰出的科學(xué)人才和革命志士，譜寫(xiě)了中國(guó)教育史上的光輝篇章。
抗日戰(zhàn)爭(zhēng)勝利后，三校復(fù)員北歸，1946年南開(kāi)大學(xué)遷回天津并改為國(guó)立。復(fù)校后設(shè)文學(xué)院、理學(xué)院、政治經(jīng)濟(jì)學(xué)院和工學(xué)院，計(jì)16個(gè)系，另設(shè)有經(jīng)濟(jì)研究所、應(yīng)用化學(xué)研究所及邊疆人文研究室。師資力量有了加強(qiáng)，一批學(xué)者如吳大任、卞之琳、肖采瑜、傅筑夫、高振衡、李廣田、羅大岡、汪德熙、謝國(guó)楨、張清常、王玉哲、楊生茂、司徒月蘭等來(lái)校任教。張伯苓在擔(dān)任校長(zhǎng)長(zhǎng)達(dá)30年之后，于1948年離任，由 何廉代理校長(zhǎng)。
1949年1月，天津解放，南開(kāi)大學(xué)開(kāi)始了新的歷程。黨和政府十分關(guān)心南開(kāi)大學(xué)的發(fā)展，周恩來(lái)總理于1951年、1957年和1959年三次回母校視察；1958年毛澤東主席蒞校視察；1994年江澤民總書(shū)記視察南開(kāi)；李鵬、朱鎔基等也曾先后視察南開(kāi)，黨和國(guó)家領(lǐng)導(dǎo)人給南開(kāi)師生以極大的鼓舞。
1952年全國(guó)高等學(xué)校院系調(diào)整，南開(kāi)大學(xué)由一所學(xué)科比較齊全的大學(xué)變成了一所僅擁有文理學(xué)科的綜合性大學(xué)，設(shè)有14個(gè)系，3個(gè)專(zhuān)修科。院系調(diào)整后，鄭天挺、雷海宗、吳廷璆 、李何林、朱維之、李霽野、季陶達(dá)、顧昌棟、溫公頤、陳仁烈、江安才、曾鼎禾、楊宗磐調(diào)入南開(kāi)；王贛愚、何炳林、陳榮悌、陳茹玉、陳天池、王積濤、嚴(yán)志達(dá)、崔等一批國(guó)外留學(xué)者紛紛回歸， 相繼加入南開(kāi)教席。1958年，南開(kāi)大學(xué)的貿(mào)易、企業(yè)管理、會(huì)計(jì)、金融、財(cái)政、統(tǒng)計(jì)等系轉(zhuǎn)入新組建的天津財(cái)經(jīng)學(xué)院。1960年設(shè)立地質(zhì)地理系（1961年停辦)、物理二系（1961年轉(zhuǎn)入
蘭州大學(xué))和哲學(xué)系。80年代前，長(zhǎng)期停滯于9個(gè)系的設(shè)置，即數(shù)學(xué)、物理、生物、化學(xué)、中文、外文、哲學(xué)、政治經(jīng)濟(jì)學(xué)、歷史等系。
1966年至1976年，南開(kāi)大學(xué)正常教學(xué)秩序被破壞。1966年至1971年教學(xué)、科研工作完全
癱瘓，五年之久不招生、上課。1976年7月唐山大地震波及天津，學(xué)校大部分校舍遭到不同程度損壞。
改革開(kāi)放以來(lái)，南開(kāi)大學(xué)煥發(fā)青春活力。1980年以后，南開(kāi)大學(xué)為適應(yīng)社會(huì)主義現(xiàn)代化建設(shè)需要，利用老專(zhuān)業(yè)基礎(chǔ)好的優(yōu)勢(shì)，建立了一批新的專(zhuān)業(yè)和研究機(jī)構(gòu)。文科重點(diǎn)增設(shè)了以財(cái)經(jīng)類(lèi)為主的應(yīng)用性專(zhuān)業(yè)，并在此基礎(chǔ)上于1983年恢復(fù)了經(jīng)濟(jì)學(xué)院，理科重點(diǎn)增設(shè)了交叉、邊緣和高新科技類(lèi)專(zhuān)業(yè)。到80年代中后期，南開(kāi)大學(xué)發(fā)展成為一所包括人文社會(huì)科學(xué)、自然科學(xué)、技術(shù)科學(xué)、生命科學(xué)、管理科學(xué)及藝術(shù)等多學(xué)科的綜合大學(xué)。
1994年，天津?qū)ν赓Q(mào)易學(xué)院并入南開(kāi)大學(xué)。
繼張伯苓之后，何廉、楊石先、臧伯平、滕維藻、母國(guó)光先后任南開(kāi)大學(xué)校長(zhǎng)，現(xiàn)任校長(zhǎng)是侯自新。
