在同種異體組織、器官移植時(shí)，受者的免疫系統(tǒng)常對(duì)移植物產(chǎn)生排異反應(yīng)（transplant rejection)，這是一個(gè)十分復(fù)雜的免疫學(xué)現(xiàn)象，涉及細(xì)胞和抗體介導(dǎo)的多種免疫損傷機(jī)制，都是針對(duì)移植物中的人類主要組織兼容抗原HLA(human leucocyte antigen) 的反應(yīng)，供者與受者HLA的差異程度決定了排異反應(yīng)的輕或重。除單卵雙生外，二個(gè)個(gè)體具有完全相同的HLA系統(tǒng)的組織配型幾乎是不存在的，但選擇供者與受者配型盡可能地接近，是異體組織器官移植成功的關(guān)鍵。
HLA系統(tǒng)是目前人類已知的最復(fù)雜的基因群—HLA復(fù)合體，或稱MHC基因的編碼產(chǎn)物。HLA復(fù)合體位于第六對(duì)染色體的短臂，是免疫遺傳的調(diào)控中心。每個(gè)基因位點(diǎn)存在多種等位基因，導(dǎo)致HLA系統(tǒng)的高度多態(tài)性。HLA復(fù)合體的基因位點(diǎn)，從功能角度可分為三類。第一類：包含基因位點(diǎn)HLA－A·B·C，所有真核細(xì)胞均具有Ⅰ類基因位點(diǎn)。第二類即HLA－D（DR)位點(diǎn)，主要見(jiàn)于抗原遞呈細(xì)胞、B細(xì)胞及T輔助細(xì)胞，此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞、纖維母細(xì)胞及腎小管上皮細(xì)胞等如果受到淋巴因子IFN－γ的誘導(dǎo)，亦可表達(dá)Ⅱ類抗原。第三類則屬于編碼補(bǔ)體C2、C4和B因子的基因位點(diǎn)。HLA分子的主要生理作用是將抗原遞呈給T細(xì)胞，因而無(wú)論對(duì)誘導(dǎo)體液及細(xì)胞免疫反應(yīng)均起重要作用。已知調(diào)控免疫反應(yīng)的Ir(immune response)基因亦位于HLA－D區(qū)，所以Ⅱ類抗原的基因亦具有Ir基因的功能，調(diào)控免疫反應(yīng)的幅度。因而可以認(rèn)為與HLA直接相關(guān)的免疫病理現(xiàn)m.52667788.cn/zhicheng/象是：移植排斥反應(yīng)、對(duì)疾病的反應(yīng)過(guò)度或反應(yīng)不足。
移植排斥反應(yīng)過(guò)程很復(fù)雜，既有細(xì)胞介導(dǎo)的又有的抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)參與作用。
1．T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng) 在人體和實(shí)驗(yàn)性組織、器官移植中證實(shí)，T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)性超敏反應(yīng)與細(xì)胞毒作用對(duì)移植物的排斥起著重要的作用。移植物中供體的淋巴細(xì)胞（過(guò)路淋巴細(xì)胞)、樹(shù)突細(xì)胞等具有豐富的HLA－Ⅰ、Ⅱ抗原，是主要的致敏原，它們一旦被受體的淋巴細(xì)胞識(shí)別，即可引起以下系列變化（圖4－3)。
（1)CD8＋細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL)前細(xì)胞：前細(xì)胞具有HLA－I受體，與HLA－i 抗原結(jié)合后可引起分化，成為成熟的CTL，溶解移植組織。
（2)CD4＋T輔助細(xì)胞（TH)：TH細(xì)胞能識(shí)別HLA－Ⅱ抗原并與之發(fā)生作用引起移植物中抗原遞呈細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素I（IL－I)，后者可促進(jìn)TH細(xì)胞增生和釋放IL－2，而IL－2可進(jìn)而促進(jìn)TH細(xì)胞增生并為CTL細(xì)胞的分化提供輔助信號(hào)。除了IL－2之外，TH細(xì)胞還能產(chǎn)生IL－4、IL－5、促進(jìn)B細(xì)胞分化并產(chǎn)生抗移植物的抗體，參與移植排斥。此外與遲發(fā)變態(tài)反應(yīng)相拌隨的血管損害、組織缺血及巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的破壞作用，也是移植物毀損的重要機(jī)制。
2．抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng) T細(xì)胞在移植排斥反應(yīng)中無(wú)疑起著主要作用，但抗體也能介導(dǎo)排斥反應(yīng)，其形式有二：①過(guò)敏排斥反應(yīng)，發(fā)生在移植前循環(huán)中已有HLA抗體存在的受者。該抗體來(lái)自過(guò)支曾多次妊娠、接受輸血、人工透析或感染過(guò)某些其表面抗原與供者HLA有交叉反應(yīng)的細(xì)菌或病毒。在這種情況下，器官移植后立即可發(fā)生排斥反應(yīng)（超急性排斥)，此乃由于循環(huán)抗體（抗HLA)固定于移植物的血管內(nèi)皮（表達(dá)HLA)發(fā)生Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)，引起血管內(nèi)皮受損，導(dǎo)致血管壁的炎癥、血栓形成和組織壞死；②在原先并無(wú)致敏的個(gè)體中，隨著T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)的形成，可同時(shí)有抗HLA抗體形成，此抗體在移植后接受免疫抑制治療的患者中對(duì)激發(fā)晚期急性排斥反應(yīng)頗為重要。免疫抑制藥雖能一定程度上抑制T細(xì)胞反應(yīng)，但抗體仍在繼續(xù)形成，并能過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒（CMC)、依賴抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒（ADCC)及抗原抗體免疫復(fù)合物形成等方式，引起移植物損害。
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圖4－3 組織不相容性移植物破壞過(guò)程示意圖
移植排斥反應(yīng)按形態(tài)變化及發(fā)病機(jī)制的不同有超急性排斥反應(yīng)、急性排斥反應(yīng)和慢性排斥反應(yīng)三類。茲以腎移植中各類排斥反應(yīng)的病理變化為例加以說(shuō)明。類似的變化亦可見(jiàn)于其他組織、器官的移植。
1．超急性排斥反應(yīng) 是受體對(duì)移植物的一種迅速而劇烈的反應(yīng)，一般于移植后數(shù)分鐘至24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn).本型反應(yīng)的發(fā)生與受體血循環(huán)中已先有供體特異性HLA抗體存在，或受體、供體ABO血型不符有關(guān).這主要是由于循環(huán)抗體與移植物細(xì)胞表面HLA抗原相結(jié)合并激活補(bǔ)本系統(tǒng)，釋放出多種生物活性物質(zhì)，從而引起局部炎癥、血管內(nèi)皮細(xì)胞損害、血栓形成和組織損傷。本質(zhì)上屬Ⅱ型變態(tài)反應(yīng)，但廣泛分布的急性小動(dòng)脈炎、血栓形成和因而引起的組織缺血性壞死，在形態(tài)上類似于Arthus反應(yīng)。
移植腎肉眼觀表現(xiàn)為色澤迅速由粉紅色轉(zhuǎn)變?yōu)榘导t色，伴出血或梗死，出現(xiàn)花班狀外觀。體積明顯腫大，質(zhì)地柔軟，無(wú)泌尿功能。鏡下表現(xiàn)為廣泛的急性小動(dòng)脈炎伴血栓形成及缺血性壞死。受累的動(dòng)脈壁有纖維素樣壞死和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，并有IgG、IgM、補(bǔ)體沉積；管腔中有纖維蛋白和細(xì)胞碎屑阻塞。腎小球腫大，腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生缺血性壞死，間質(zhì)水腫并有中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，有時(shí)還可有淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)。
2．急性排斥反應(yīng) 較常見(jiàn)，在未經(jīng)治療者此反應(yīng)可發(fā)生在移植后數(shù)天之內(nèi)；而經(jīng)過(guò)免疫抑制治療者，可在數(shù)月或數(shù)年后突然發(fā)生。此種排斥反應(yīng)可以細(xì)胞免疫為主，也可以體液免疫為主，有時(shí)兩者可同時(shí)參與作用。
（1)細(xì)胞型排斥反應(yīng)：常發(fā)生在移植后幾個(gè)月，臨床上表現(xiàn)為驟然發(fā)生的移植腎功能衰竭。鏡下可見(jiàn)腎間質(zhì)明顯水腫伴有大量細(xì)胞浸潤(rùn)，以單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主，并夾雜一些具有嗜酸性胞漿和水泡狀胞核的轉(zhuǎn)化淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。免疫組化染色證實(shí)有大量CD4＋、CD8＋細(xì)胞存在。腎小球及腎小管周圍毛細(xì)血管中有大量單核細(xì)胞,間質(zhì)中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞可侵襲腎小管壁，引起局部腎小管壞死（圖4－4)。
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圖4－4 腎移植急性排斥反應(yīng)
腎間質(zhì)水腫，腎小管上皮細(xì)胞變性，間質(zhì)及毛細(xì)血管內(nèi)有大量單核細(xì)胞
（2)血管型排斥反應(yīng)：主要為抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（CMC，ADCC和免疫復(fù)合物形成)，往往在稍后出現(xiàn)，以突出的血管病變?yōu)樘卣�。表現(xiàn)為腎細(xì)、小動(dòng)脈的壞死性血管炎，可呈彌漫或局灶性分布。免疫熒光證實(shí)有免疫球蛋白、補(bǔ)體及纖維蛋白沉積，腎小球毛細(xì)血管袢亦可受累。纖維蛋白樣壞死的血管壁內(nèi)常有淋巴細(xì)胞、泡沫細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，腔內(nèi)可有血小板凝集、血栓形成（圖4－5)。后期的血管內(nèi)膜纖維化，管腔狹窄。間質(zhì)內(nèi)常有不同程度淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及漿細(xì)胞浸潤(rùn)。肉眼觀，腎常明顯腫大，呈暗紅色并有出血點(diǎn)，有時(shí)可出現(xiàn)黃褐色的梗死灶，可伴有腎盂及腎盞出血（圖4－6).臨床上，移植腎出現(xiàn)功能減退，大劑量免疫抑制劑療效不佳。
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圖4－5 腎移植急性排斥反應(yīng)
小葉間動(dòng)脈呈纖維素樣壞死，并有大單核細(xì)胞及中性白細(xì)胞浸潤(rùn)和血栓形成
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圖4－6 腎移植急性排斥反應(yīng)
腎腫脹，明顯出血，腎盞及腎盂中充滿血塊
3．慢性排斥反應(yīng) 慢性排斥是反復(fù)急性排斥的積累，其突出的病變是血管內(nèi)膜纖維化，常累及小葉間弓形動(dòng)脈。動(dòng)脈內(nèi)膜纖維化引起管腔嚴(yán)重狹窄（圖4－7)，導(dǎo)致腎缺血，表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)管袢萎縮、纖維化、玻璃樣變，腎小球萎縮，間質(zhì)除纖維化外尚有中等量單核、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。肉眼觀，腎體積明顯縮小，并有多少不等的瘢痕（“小瘢痕腎”)。包膜明顯增厚并有粘連�；颊吣I功能呈進(jìn)行性減退，其程度與間質(zhì)纖維化和腎小球、腎小管萎縮的程度成正比。
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圖4－7 腎移植慢性排斥反應(yīng)
小葉間動(dòng)脈管壁纖維化，管腔閉塞，內(nèi)膜有中等量單核細(xì)胞浸潤(rùn)，管周組織m.52667788.cn/shouyi/內(nèi)也有類似的細(xì)胞浸潤(rùn)
4．移植物抗宿主反應(yīng) 移植物抗宿主反應(yīng)（graft versus host reaction,GVH)是免疫缺陷患者接受骨髓移植可發(fā)生的一種反應(yīng)，。在此過(guò)程中，移植骨髓的部分干細(xì)胞分化成T細(xì)胞或B細(xì)胞，當(dāng)其與宿主組織HLA相接觸時(shí)可誘發(fā)：①CTL和淋巴因子形成，導(dǎo)致細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)；②抗宿主HLA抗體形成，導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)，是GVH發(fā)生的主要機(jī)制。臨床上，患者表現(xiàn)發(fā)熱、體重減輕、剝脫性皮炎、腸吸收不良、肺炎及肝脾腫大等，其中些是由于感染所致。GVH的程度與供體和受體的HLA差別程度有關(guān)。本型反應(yīng)多見(jiàn)于用骨髓移植治療再生障礙性貧血、造血系統(tǒng)惡性腫瘤，特別是經(jīng)細(xì)胞毒性藥物或放射治療后正常造血細(xì)胞和白血病細(xì)胞均被消滅的病例。
