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實(shí)驗(yàn)動物科學(xué):第二節(jié) 近交系的特征和應(yīng)用意義

一、近交系的特征(一)基因純合性。通過持續(xù)20代以上的近親繁殖,基因已高度純合化。純合子的純度在理論上接近最高點(diǎn),基因已有98.6%以上完全純合,僅有1%左右不純合,因此近交品系動物的基因是一致的,遺傳組成亦相同。在一個近交品系內(nèi)所有動物的各個基因位點(diǎn)都應(yīng)該是…

一、近交系的特征

(一)基因純合性。通過持續(xù)20代以上的近親繁殖,基因已高度純合化。純合子的純度在理論上接近最高點(diǎn),基因已有98.6%以上完全純合,僅有1%左右不純合,因此近交品系動物的基因是一致的,遺傳組成亦相同。在一個近交品系內(nèi)所有動物的各個基因位點(diǎn)都應(yīng)該是純合子,這樣的個體與該品系中任何一個動物交配所產(chǎn)生的后代也應(yīng)該是純合子,在這些動物中沒有暗藏的隱性基因。

(二)遺傳穩(wěn)定性。由于近親繁殖增加了在特定部位純合子互相配合的可能性,因而減少了遺傳變異,基因型可長期處于穩(wěn)定狀態(tài),這種相對穩(wěn)定性來自純合性。因?yàn)榛蚋叨燃兒,所以純合子基因可以極穩(wěn)定地傳給后代。如DBA系已維持好60多年,C57BL系已維持了50多年,但至今仍與原品系極相似。當(dāng)然近交系動物有時會因突變造成基因改變而發(fā)生變異,是為例外。因此,近交系動物在遺傳上是相當(dāng)穩(wěn)定的,遺傳上的變異僅發(fā)生在少量殘留雜合基因或基因突變上,而這種機(jī)率非常低。如果品系在被確認(rèn)為近交系后堅(jiān)持近交,同時輔以遺傳監(jiān)測,有時地發(fā)現(xiàn)和清除遺傳變異的動物,保持近交系動物遺傳穩(wěn)定性是絕對沒有問題的。

(三)同基因性;蛐突蚍Q遺傳型是一切遺傳基礎(chǔ)的總和,是內(nèi)在的遺傳本質(zhì)。同基因性,是指一個近交品系中所有個體在遺傳上是同源的。由于基因高度純合和基因型相當(dāng)穩(wěn)定,而致個體間極為相似,即同一品系內(nèi)具有基本相同的遺傳組成和基因點(diǎn),也就是基因型相同。這種遺傳上的均質(zhì)性可采用組織移植方法來檢測,也可用一只動物檢測群體的基因型;從子代群體中檢定母系群體。

(四)表現(xiàn)型的均一性。表現(xiàn)型是基因在環(huán)境因素作用下表現(xiàn)出來的、可被直接觀察到的親代的性狀。在相同環(huán)境因素的作用下,由于遺傳是均質(zhì)的,所以其表現(xiàn)型是均一的,反應(yīng)性是一致的。近交品系動物的性狀如腫瘤發(fā)病率、形態(tài)學(xué)特點(diǎn)、血型和組織型、對藥物的反應(yīng)、甚至行為的類型等都可高度遺傳,均衡一致遠(yuǎn)比遠(yuǎn)交系為強(qiáng),因此可用較少量的近交品系動物,達(dá)到統(tǒng)計(jì)需要的精密度。

(五)個體性。由于不同品系都具有不同的遺傳組成和生物學(xué)特性,所以不同品系各有不同的特性。目前國際上公認(rèn)的250個近交品系小鼠間,均各有明顯的區(qū)別,有其不同的反應(yīng)性和敏感性,如自家免疫病鼠、白內(nèi)障鼠、腦積水鼠、多尿癥鼠、缺乏免疫球蛋白M鼠、對胰島素敏感鼠等等。因此,選擇近交品系鼠時,必須注意其是否適合各項(xiàng)研究設(shè)計(jì)的需要,決不能認(rèn)為近交系動物遺傳均一、基因型相同、反應(yīng)性一致,就隨便選一個品系來做實(shí)驗(yàn)。

個體性從整個近交系動物來看,每個品系在遺傳上都是獨(dú)特的,這表明在相當(dāng)廣泛的特性上,有些品系可能自發(fā)一些疾病,成為研究人類疾病理想的模型。在某些情況下,品系間的送別顯示在量上,而不是在質(zhì)上,而這一點(diǎn)在研究上也非常有用。因?yàn)橐源丝稍诤芏嗟慕幌抵泻Y選出對某些因子敏感和非敏感的品系以達(dá)到不同的試驗(yàn)?zāi)康摹?/p>

(六)分布的廣泛性。許多近交系在國際上廣泛分布,從而有可能在世界各國之間進(jìn)行比較研究。這在理論上意味著不同地區(qū)、不同國家的科學(xué)家有可能去重復(fù)或驗(yàn)證已取得的理論和數(shù)據(jù)。但因環(huán)境變化可引起遺傳變異,因此,環(huán)境條件應(yīng)力求盡可能一致。如同一近交品系的兩只動物,一只吃完善的飼料,另一只吃營養(yǎng)不足的飼料,則二者可發(fā)生不同的變化。

(七)資料可查性。近交品系的一個最有價值的特點(diǎn)是最常用的品系都具有相當(dāng)數(shù)量的背景資料,由于近交品系動物在培育和保種的過程中都有詳細(xì)的記錄,加之這些動物分布廣泛,經(jīng)常使用,目前已有相當(dāng)數(shù)量的文獻(xiàn)記載著各個品系的生物學(xué)特征,這些有關(guān)品系的特征、壽命和自發(fā)性疾病等資料,對研究工作選擇品系是極為重要的,而且這些基本數(shù)據(jù)對于設(shè)計(jì)新的實(shí)驗(yàn)和解釋所得結(jié)果提供了便利條件。

(八)可分辨性。每個近交品m.52667788.cn/job/系都具有自己獨(dú)特的生化標(biāo)志基因等特點(diǎn),研究工作者可定期進(jìn)行檢測,以識別所使用的近交品系動物是否可靠。方法有:生化位點(diǎn)法、皮膚移植法、毛色基因法和下頜骨測量法。由于絕大多數(shù)近交品系在很多遺傳位點(diǎn)上已有了分型,如果掌握了這些方法,可以根據(jù)這些位點(diǎn)的分型輕而易舉的將混合在一起的兩個外貌近似的品系分辨出來。

二、使用近交系的優(yōu)點(diǎn)

使用實(shí)驗(yàn)動物進(jìn)行各項(xiàng)科學(xué)研究的一個關(guān)鍵問題,就是怎樣使動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果正確、可靠、有規(guī)律性、重復(fù)性好,從而精確判定實(shí)驗(yàn)結(jié)果、得出正確的結(jié)論。使用一般普通飼養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)動物是采用任意交配的繁殖方法,所產(chǎn)生的動物個體差異較大,所以必然影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的均一性,有時難以判定實(shí)驗(yàn)結(jié)果。選用近交系動物作實(shí)驗(yàn)就能克服這些缺點(diǎn),滿足實(shí)驗(yàn)研究的需要。采用純系動物作實(shí)驗(yàn),具有下列主要優(yōu)點(diǎn):

1.具有相同的基因型,表現(xiàn)型www.med126.com也一致,所以其反應(yīng)是一致的,實(shí)驗(yàn)結(jié)果正確、可靠。由于連續(xù)近交繁殖,同一近交系的各個體具有相同的基因型,在相同的環(huán)境條件下又具有相同的表現(xiàn)型,故其性狀即其各種生物學(xué)特性比較一致,對外來刺激反應(yīng)也一致。

2.各品系均有其獨(dú)特的特性,根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康目蛇x用不同品系來作實(shí)驗(yàn),實(shí)驗(yàn)重復(fù)性好,所用動物少,實(shí)驗(yàn)周期短,節(jié)省人力、物力和時間。

3.國際上分布廣泛,不同國家的科研單位由于使用同一近交系動物所取得的結(jié)果是相似的,便于國內(nèi)和國際間學(xué)術(shù)交流和實(shí)驗(yàn)重復(fù)。

4.可以作為有價值的病理學(xué)模型,如有致癌品系、抗癌品系、致白血病品系,嗜酒性品系、易抽搐品系等,是研究人類疾病的重要實(shí)驗(yàn)材料。

5.它是標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)材料,動物生長發(fā)育到一定時間就有一定的規(guī)格。

6.有大量的歷史資料可查,每個品系均有其詳細(xì)的遺傳學(xué)資料,遺傳背景明確,其生物學(xué)特性、生理生化特點(diǎn)、常見疾。òㄗ园l(fā)性疾病)等都有過系統(tǒng)的研究,便于研究者查閱和選擇應(yīng)用。

三、近交系動物在生物醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用

近交系動物首先應(yīng)用于遺傳學(xué)研究,以后又為腫瘤和免疫學(xué)家所重視。在腫瘤的研究工作中應(yīng)用最廣泛,培育的品系也最多,對腫瘤的病因?qū)W、發(fā)病學(xué)、實(shí)驗(yàn)治療和新抗癌藥物的研究等都發(fā)揮了重要作用。所以近交系動物的建立已受到世界各國醫(yī)學(xué)科學(xué)研究工作者的重視。正如化學(xué)家需要分析純的化學(xué)藥品、物理學(xué)家需要高度精密的儀器一樣,近交系動物對醫(yī)學(xué)研究是至關(guān)重要的。倫敦大學(xué)古勃寧說:“……生物學(xué)中近交的應(yīng)用和化學(xué)中應(yīng)用分析平秤的意義一樣重要!辈柗ㄊ险f“……癌的免疫治療的最好途徑的發(fā)展與1952年開始和發(fā)展起來的近交系動物是有關(guān)的”。

隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)研究的飛速發(fā)展,近交系動物的培育及應(yīng)用愈來愈被人們所重視,為適合不同課題研究需要而培育的近交系動物品系也愈來愈多,在醫(yī)學(xué)、生物學(xué)、藥物學(xué)等各個領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用也日益廣泛。生物制品、藥品、食品等產(chǎn)品檢定,疾病診斷、生理、病理、腫瘤、免疫、內(nèi)分泌等學(xué)科的研究工作中都需要使用近交系動物進(jìn)行各種實(shí)驗(yàn)。

近交系小鼠目前在國內(nèi)許多科研單位已得到重視和應(yīng)用。尤其在遺傳、腫瘤、免疫、放射、白血病等研究中應(yīng)用較多,其中在腫瘤、白血病研究中的應(yīng)用更多,可以挑選致癌系小鼠進(jìn)行致癌,可以在同一時間內(nèi)獲得許多生長同腫瘤的動物,然后進(jìn)行各種種瘤的理論和防治研究。

在生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用最廣泛的是近交系小鼠,它可以根據(jù)各種特殊實(shí)驗(yàn)的需要培育各種品系,如致癌鼠、抗癌鼠、糖尿病鼠、白血病鼠、先天性肌肉萎縮癥鼠等。近交系小鼠應(yīng)用也較多,近交系的金黃地鼠、豚鼠以及狗等也有應(yīng)用。1975年出版的第三版《國際實(shí)驗(yàn)動物索引》中公布的的交系動物品系數(shù),小鼠388系,大鼠130系,豚鼠8系,家兔2系,黑線倉鼠2系、金黃地鼠38系。現(xiàn)在世界上已經(jīng)有純品系小鼠500多個品系,大鼠包括亞系在內(nèi)約200多個,豚鼠12個,家兔6個。

從1952年以來,國際近交系小鼠標(biāo)準(zhǔn)命名委員會(Committee on Stanardized Nomenclature for Mice)對承認(rèn)的近交系小鼠進(jìn)行命名,每隔4年在美國腫瘤研究雜志上公布一次,先后于1952、1960、1964、1968、1972、1976、1980和1984年共公布過八次。第一次1952年公布了124個品系,第五次1972年已發(fā)展到244個品系,1976年為252年品系,1980年為250個品系,1984年為250個品系,我國培育的615、津白Ⅰ和津白Ⅱ小鼠也得到承認(rèn)并被列入。

近交系動物的廣泛應(yīng)用,極大地提高了實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正確性和重復(fù)性。以近交系小鼠為例,目前已廣泛應(yīng)用于的腫瘤研究課題(見表8-1),也廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床醫(yī)學(xué)的各類實(shí)驗(yàn)研究(見表8-2)。

雜交瘤(Hybnridoma)合成單克隆抗體(Monoclonal antibodies)是近年來生物醫(yī)學(xué)中一項(xiàng)重大的突破,將對人類腫瘤的治療,傳染病的防治和診斷及免疫機(jī)制的研究等方面產(chǎn)生巨大的影響和變革。這項(xiàng)新技術(shù)選用的主要實(shí)驗(yàn)材料就是BALB/C近交系小鼠,單克隆抗體研究就是從BALB/C小鼠骨髓瘤開始的,近幾年來單克隆抗體的研究,又有了新的發(fā)展。雙特異性單克隆抗體(bsMCA)的研究,是英國劍橋大學(xué)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室Milstein博士正在進(jìn)行的研究(Milstein是單克隆抗體技術(shù)創(chuàng)始人之一),這在國際上剛開始,國內(nèi)尚未展開此項(xiàng)研究。制備又特異性單克隆抗體就必須要用Lou株近交系大鼠,因?yàn)長ou株近交系大鼠制備單克隆抗體時,其腹水量比用BALB/C小鼠大幾十倍,能較好地解決單克隆抗體的大量制備。雙特異性單克隆抗體技術(shù)和雜交~雜瘤技術(shù)是單克隆抗體技術(shù)的新進(jìn)展,bsMCA可代替交聯(lián)劑和酶標(biāo)技術(shù),在免疫組化和免疫測定技術(shù)上有廣泛應(yīng)用,在癌癥的導(dǎo)向治療和體外免疫掃描診斷上也有廣闊的應(yīng)用前景。

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