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細胞和分子免疫學(xué):第三節(jié) T細胞受體基因

編碼T細胞受體(T cell receptor,TCR)α、β、γ和δ鏈的基因定位于不同的染色體(表3-6)。人和小鼠δ基因都位于α基因的復(fù)合體中,均位于14號染色體;人TCRβ和γ鏈基因分別位于第7對染色體的長臂和短臂,小鼠β和γ鏈基因則分別位于第6和13號染色體。表3-6 TCR多肽鏈…

編碼T細胞受體(T cell receptor,TCR)α、β、γ和δ鏈的基因定位于不同的染色體(表3-6)。人和小鼠δ基因都位于α基因的復(fù)合體中,均位于14號染色體;人TCRβ和γ鏈基因分別位于第7對染色體的長臂和短臂,小鼠β和γ鏈基因則分別位于第6和13號染色體。

表3-6 TCR多肽鏈基因定位

TCR基因染色體定位
小鼠
α 鏈14q11.1214
β 鏈7q326
γ 鏈7p1513
δ 鏈14q11.214

一、TCR基因的結(jié)構(gòu)

TCR基因的結(jié)構(gòu)和重排與Ig基因有許多相似之處。在胚系中,編碼TCR多肽鏈的DNA是由幾個分隔開的DNA片段組成,在胸腺細胞中重排后,形成編碼一條完整多肽的基因。TCR多肽鏈可變區(qū)基因是由2~4個基因片段通過重排連接在一起。V基因片段編碼信號序列和可變區(qū)氨基端95~100個氨基酸殘基;J基因片段編碼可變區(qū)羧基端13~23個氨基酸殘基。TCRβ、δ鏈V區(qū)基因除V、J基因片段外,還有1~2個D基因片段,編碼V與J之間數(shù)個氨基酸殘基。TCR不同多肽鏈可變區(qū)基因的重排可有V-J、V-D-J或V-D-D-J等幾種方式。TCR多肽鏈C基因片段通常由3~4個外顯子所組成,位于J基因片段的下游。與IgC基因片段不同,TCrC基因片段是由數(shù)個外顯子編碼一個結(jié)構(gòu)域,如β鏈的連接肽(connectingpeptide)是由3個分隔的外顯子所編碼。

(一)TCRα鏈基因

TCRα鏈基因與TCRβ鏈和Ig基因結(jié)構(gòu)有很大差別。小鼠α鏈V基因約100個,至少可分為12個家族。人Vα大約在100個左右,長約數(shù)百個kb。TCRα基因沒有Dα基因片段。人和小鼠α鏈基因都含有J基因片段(Jα),小鼠約有60個,相互間隔至少500bp。VαJα連接具有多樣性。TCRα鏈基因只有1個Cα基因片段,含有4個外顯子。在TCRα鏈基因座中有TCRδ鏈基因。TCRα鏈基因重組信號中長的間隔序列(23bp)3′端靠近Vα,短的間隔序列(12bp)的5′端靠近Jα,這種重組信號的排列方式類似Ig輕鏈V區(qū)的基因,允許Vα基因直接與Jα基因重排,而不需要VD基因片段。

(二)TCRβ鏈基因

小鼠胚系中未重排的β鏈基因結(jié)構(gòu)已經(jīng)搞清,長約數(shù)百kb。Vβ基因數(shù)目約30個,大多數(shù)Vβ基因片段位于Cβ1的上游,至少有1個Vβ(Vβ14)在Cβ2基因3′下游10kb處,與轉(zhuǎn)錄的方向相反。人Vβ基因片段約有100個。小鼠和人都有2個Dβ基因片段,12~14bp長,分別位于Jβ1和Jβ2基因片段組上游約500~600bp處。小鼠和人都有2組(cluster)Jβ基因片段,稱為Jβ1和Jβ2,與相應(yīng)的Cβ1和Cβ2基因片段間隔2~3kb。小鼠Jβ1和Jβ2各含7個Jβ基因片段,其中6個有功能,Jβ基因片段相互間隔36~421bp。人Jβ1和Jβ2各含7個有功能的Jβ基因片段。人和鼠TCRβ基因都有2個基本相同的Cβ基因片段,各含4個外顯子。Cβ1和Cβ2高度同源,2個Cβ基因片段的編碼產(chǎn)物中只有4個氨基酸殘基(小鼠)或5個氨基酸(人)不同。

TCRα和β鏈V基因編碼區(qū)域包括了相當(dāng)于Ig的CDR1和CDR2,主要是識別MHC分子和抗原的復(fù)合物。CDR3主要是由于V-D-J或V-D-D-J連接的多樣性(junctionaldiversity)和廣泛分布的N核苷酸插入(Nnucleotide insertion)所造成,其有高度的多樣性,可識別眾多種類的抗原。

圖3-15 小鼠TCR基因的結(jié)構(gòu)

(三)TCRγ鏈基因

Vγ基因片段數(shù)較少,在Balb/c小鼠Vγ基因片段有7個,分為5個家族,其中4個家族各只含1個Vγ,另一家族有3個Vγ。人Vγ有14個,其中8個是有功能的。人和小鼠TCRγ鏈基因均不含D基因片段。在小鼠,有4個Jγ基因片段,基中Jγ1、Jγ3和Jγ4分別位于3個Cγ基因片段的上游,Jγ3為假基因。在人類共有5個Jγ基因片段,可分為Jγ1和Jγ2兩組,其中Jγ1的3個片段位于Cγ1上游,Jγ2的2個片段位于Cγ2基因片段的上游。不鼠有4個Cγ基因片段,其中Cγ3是假基因。人有2個Cγ基因片段,相距約10kb,其中1個Cγ有3個外顯子,另一個Cγ含有4個或5個外顯子。編碼γ鏈連接肽部分的兩個Cγ基因外顯子組成存在著差異,有一個Cγ基因片段不編碼半胱氨酸,因此造成了TCRγ鏈在分子量、N-連接糖基化的形式以及是否與TCRδ鏈之間形成二硫鍵有所不同。

圖3-16 人TCR基因的結(jié)構(gòu)

(四)TCRδ鏈基因

人和小鼠TCr δ鏈基因結(jié)構(gòu)十分相似,均位于α鏈基因座內(nèi)。在Balb/c小鼠,Vδ基因片段數(shù)約為8個。在小鼠δ鏈基因中有2個Dδ、2個Jδ和1個Cδ基因。在胸腺細胞分化過程中,δ鏈先于α鏈表達。Vα與Jα重排可導(dǎo)致δ基因復(fù)合物中D、J和C基因片段的缺失。在人δ鏈基因中有8個Vδ基因片段,2個Dδ、3個Jδ和1個Cδ。某些Vδ基因片段是與TCRα鏈Vα基因共用的。

TCRδ鏈基因連接信號的排列方式是:每個Vδ基因片段的3′端緊靠著“七聚體-長間隔序列-九聚體”(7-23-9)結(jié)構(gòu);Dδ基因片段5′端是“九聚體-短間隔序列-七聚體(9-12-7)結(jié)構(gòu),3′端是“7-23-9”結(jié)構(gòu);2個Jδ基因片段的5′端是“9-12-7”結(jié)構(gòu)。這種TCRδ鏈基因重組信號排列的方式使得V、D、J鏈接可有以下幾種不同方式:(1)V-D-J連接,在小鼠胚胎TCRγδ胸腺細胞最常見到Vδ-Dδ2-Jδ的連接,人胚胎胸腺細胞最常見到Vδ-Dδ3-Jδ;(2)V-J的直接連接;(3)大多數(shù)成年小鼠TCRγδ胸腺細胞以Vδ-Dδ1-Dδ2-Jδ連接,人妊娠后期胎兒TCRγδ胸腺細胞也存在著Vδ-Dδ1-Dδ2-Jδ的排列方式。Vδ基因位于Vα基因之中,同一個V基因片段可用作Vδ或Vα,如果V基因片段是用作Vδ,多發(fā)生V-D(-D)-J重排。

小鼠TCRγδ T細胞γ和δ鏈配對的,Vδ1幾乎總是和Vγ5或Vγ6配對。小鼠TCRγδ陽性樹突狀表皮細胞(DEC)幾乎都是Vγ5與Vδ1配對。在人Vδ2幾乎總是與Vγ9配對。

圖3-17 小鼠TCRβ基因重排順序、轉(zhuǎn)錄和合成

二、TCR基因的重排

T細胞在胸腺中發(fā)育成熟過程中,TCm.52667788.cn/jianyan/R基因按照一定的順序發(fā)生重排。TCR基因的重排順序和表達與免疫球蛋白基因的重排和表達十分相似。在基因組中的識別序列包括了一個保守的七聚體和九聚體,七聚體與九聚體之間含有一個不保守的12堿基對或23堿基對間隔序列(spacer sequence)。

TCRβ鏈基因座的重排要先于α鏈。首先是一個Dβ片段與一個Jβ片段連接,然后D-J與一個Vβ片段相連,完成了VDJ基因的重組。TCRβ鏈初級的RNA轉(zhuǎn)錄本在重組的VDJ和C基因之間含有內(nèi)含子。VDJ與Cβ1或Cβ2的重排是隨機的,目前尚未發(fā)現(xiàn)Cβ類似Ig重鏈類別轉(zhuǎn)換那樣從一個Cβ基因轉(zhuǎn)換到另一個Cβ基因上。在小鼠Cβ2基因的3′端推測有一個增強子。

TCRβ鏈基因的功能性重www.med126.com排和表達,誘導(dǎo)了TCRα基因的重排。α鏈基因的重排與β鏈相似,由于α鏈基因不存在D片段,故α鏈基因只有V-J的連接。小鼠Vα轉(zhuǎn)錄起始點的5′端有一個啟動子,Cα基因的3′端也有一個增強子。此外,靠近α鏈增強子處有“靜息順序”(silencersequences),這些順序可抑制非T細胞或者是TCRγδT細胞中α鏈的轉(zhuǎn)錄。由于α鏈只有一個Cα基因,因此一旦初始的轉(zhuǎn)錄本形成后,經(jīng)過RNA加工只能產(chǎn)生一種完整的α鏈mRNA。

如同Ig基因的重排和表達,TCRα和β鏈基因的重排和表達也有等位基因排斥現(xiàn)象(al-lelicexclusion),如果在一條染色體上TCR基因的重排是有效的,那末就可以抑制另一條染色體相應(yīng)等位基因座的重排。當(dāng)一條染色體上α鏈或β鏈基因座的重排、轉(zhuǎn)錄或翻譯無效時,則另一條染色體上相應(yīng)α或β鏈相應(yīng)的等位基因座開始發(fā)生重排。如果兩條染色體上TCRα或β鏈基因重排都無效,則未成熟的T細胞死亡。

三、T細胞庫的多樣性

推測T細胞庫(T cell repertoire)中多樣性在1010以上,其多樣性的原因與Ig相似,主要有以下幾方面。

1.胚系中有眾多的V、D和J基因片段 盡管TCRα和β基因中V基因片段數(shù)比Ig基因少,但J基因片段明顯比Ig基因為多,如小鼠中約50~100個Jα和至少12個Jβ基因片段,而IgH和κ鏈基因座中J基因片段各只有4個。

2.連接處連接的多樣性 與IgVDJ連接的多樣性相似。

3.N區(qū)的插入 N區(qū)插入在Ig基因重排中只發(fā)生在重鏈基因,而TCRα和β鏈基因均可發(fā)生N區(qū)的插入。此外,在TCRα和β鏈基因中都發(fā)現(xiàn)一種稱之為“易變性”(flexibility)的現(xiàn)象,如有一個以上Vα基因3′端可以連接到Jα片段。

4.TCRα與β鏈的隨機配對 人TCRαβ庫多樣性可推算為:α鏈(Vα(100)×Jα(100))×β鏈(Vβ(100)×Dβ(2)×Jβ(14))=2.8×107,這種多樣性尚未包括N區(qū)插入所擴展的多樣性。

(金伯泉)

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