|
奧曲肽治療消化系內(nèi)分泌腫瘤進(jìn)展
發(fā)布時間： 2003-2-17 作者：李桂平
[關(guān)鍵詞] 奧曲肽 消化系
奧曲肽(Octreotide)是一種長效生長抑素(Somatostatin. SS)的類似物，商品
名善得定(Sandostatin)。其分子結(jié)構(gòu)為一環(huán)形肽，具有活性的四個氨基酸排列順
序與SS相同，故可與廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、垂體和胰腺β細(xì)胞等處的SS受體結(jié)
合產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。奧曲肽的生物學(xué)活性明顯強(qiáng)于SS，其抑制生長激素(GH)、胰島
素、胰高糖素、胃泌素及胃酸分泌等作用均強(qiáng)于SS，特異性也較高，同時由于結(jié)構(gòu)
較穩(wěn)定不易為酶降解，其半減期延長至80～160min。目前奧曲肽主要應(yīng)用于消化道
疾病和多種內(nèi)分泌腫瘤的治療。臨床試用發(fā)現(xiàn)奧曲肽對胃泌素瘤、血管活性腸肽(
VIP)瘤、類癌綜合征、胰島素瘤、生長激素釋放激素瘤、胰高糖素瘤、胰源性異位
Cushing’s綜合征等多種消化道內(nèi)分泌腫瘤均可控制癥狀，部分病人腫瘤生長亦可
受控制。筆者就其在治療消化系內(nèi)分泌腫瘤的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。
1 胃泌素瘤
胃泌素瘤分泌大量胃泌素促使胃酸分泌、頑固性復(fù)發(fā)性潰瘍生成，臨床稱為卓
—艾綜合征(Zollinger-Ellison綜合征)。除了手術(shù)切除和應(yīng)用抑制胃酸分泌藥物
外，臨床應(yīng)用奧曲肽治療此病發(fā)現(xiàn)其對控制癥狀、降低血中胃泌素水平、減少胃酸
分泌效果亦較好。Ruszniewski［1］報告5例卓—艾綜合征病人應(yīng)用奧曲肽治療9～
12個月，4例病人基礎(chǔ)胃酸分泌和胃泌素水平減低。Vinik［2］報告6例病人經(jīng)奧曲
肽治療2～24個月，其中3例病人癥狀得到控制，5例病人胃泌素分泌減少，6例病人
胃酸分泌均減少，部分病人腫瘤生長得到控制。Mozell等［3］用奧曲肽皮下注射
(100μg每日3次)治療9例病人，隨訪1～48個月，結(jié)果1個月后62%病人胃泌素水平
在正常參考值范圍內(nèi)，平均胃泌素抑制率達(dá)76%，1年后平均胃泌素抑制率>80%，第
2年有78%病人癥狀被控制。表明奧曲肽能長期抑制胃泌素水平升高，并能較好減輕
卓—艾綜合征病人的癥狀。
2 血管活性腸肽瘤
奧曲肽可以抑制VIP的分泌從而控制多數(shù)病人(85%)的腹瀉癥狀。所有VIP瘤病
人起初均對奧曲肽反應(yīng)良好，腹瀉等癥狀迅即減輕，60%的病人血漿VIP水平降低，
但約15%病人幾天內(nèi)即出現(xiàn)耐藥，而此時加大奧曲肽的應(yīng)用劑量或同時合用類固醇
亦有較好的療效。Fluckiger［4］報告奧曲肽治療1例惡性VIP瘤4年病人在治療期
間血中VIP等數(shù)種激素濃度降低，腹瀉緩解，但是由于腫瘤無癥狀增大，在后2年又
進(jìn)行了化療。因此，對不能手術(shù)治療者可試用奧曲肽治療。
3 類癌綜合征
類癌腫瘤(Carcinoid tumor)是常見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。奧曲
肽治療類癌綜合征效果較好，臨床資料表明［5］奧曲肽治療類癌綜合征的效果為
：90%以上病人癥狀(如潮紅與喘鳴)改善，67%病人尿5-羥吲哚乙酸、5-羥色胺酸降
低，癥狀復(fù)發(fā)者增加劑量仍有效、對類癌危象用奧曲肽(50～1000μg/h)持續(xù)靜脈
滴注有良效。Kvols等［6］應(yīng)用奧曲肽治療25例惡性類癌綜合征，22例病人治療
后面紅、腹瀉癥狀減輕，18例病人治療后5-羥基吲哚乙酸濃度下降過50%以上。在
另一組28例病人中加大奧曲肽的劑量(500μg，每天3次，皮下注射)，大部分病人
治療后癥狀改善，所有病人5-羥基吲哚乙酸水平均降低，其中，18例病人下降超5
0%，同時發(fā)現(xiàn)4例病人腫瘤明顯縮小(>50%)。與聯(lián)合化療相比奧曲肽的治療效果較
好，病人生存期明顯延長［7］。對轉(zhuǎn)移性類癌奧曲肽不但能顯著改善癥狀，且與
α-干擾素有協(xié)同作用［8,9］。
4 胰島素瘤
85%以上的胰島素瘤可手術(shù)治愈，術(shù)前使用奧曲肽(50μg/12h)可減輕癥狀，對
少數(shù)腫瘤不能切除者可長期使用奧曲肽。Glaser等［10］報告奧曲肽治療良性胰島
素瘤連續(xù)皮下注射150～300μg/d控制了低血糖的發(fā)作，胰島素的分泌亦受到控制
。Verschoor等［11］對3例病人一次應(yīng)用奧曲肽50μg，2例病人血胰島素下降50%
以上，同時血糖濃度升高。
5 生長激素釋放激素(GHRH)瘤
奧曲肽使GHRH瘤病人癥狀減輕，瘤體生長受抑、垂體縮小、血漿GHRH和GH降低
。奧曲肽能直接作用于垂體減少GH分泌，故血漿中GH下降比GHRH下降更明顯。Van
ce［12］報告18例病人用奧曲肽治療的結(jié)果，88%的患者臨床癥狀明顯改善，45%～
46%的患者GHRH明顯下降，GH濃度降至正常范圍內(nèi)。此外，奧曲肽長期應(yīng)用還能使
33%的病人瘤體縮小，體大的腫瘤縮小更明顯［13］。由于大多數(shù)的GHRH瘤病人確
診時已有轉(zhuǎn)移，化療效果差，因此，奧曲肽治療對控制這些病人的癥狀和延長生存
可能有幫助。
6 胰高糖素瘤
奧曲肽對所有胰高糖素瘤病人始終有效，但有些病人需適時增加劑量(從50μ
g q12h增至500μg q8h)，用藥后幾天內(nèi)皮疹消退、體重減輕、腹痛和腹瀉緩解，
但不能有效地控制糖尿病，亦不能將胰高糖素水平降至正常范圍［5］。
7 胰源性異位Cushing’s綜合征
胰島細(xì)胞瘤能產(chǎn)生ACTH及異位Cushing’s綜合征，它可單獨但也常伴隨Zolli
n
ger-Ellison綜合征而存在，當(dāng)確診時所有病人均已有肝轉(zhuǎn)移，其腫瘤為高度侵襲
性，預(yù)后極差。Maton等［14］報告5例病人經(jīng)奧曲肽治療(50μg 2次/d～200μg
3次/d)，皮膚表現(xiàn)、血壓、糖尿病、低鉀血癥等癥狀均有改善，其中4例病人癥狀
完全消失，血漿ACTH、皮質(zhì)醇濃度和腎自由水清除率降至正常范圍，1例病人2個月
后死于肝衰竭，4例病人用奧曲肽6～9個月持續(xù)有效。但亦有報告奧曲肽對該征無
效。Lorcy等［15］報告4例病人中2例奧曲肽治療有效，其中1例ACTH濃度在開始治
療48h后就恢復(fù)了正常，在另1例病人中劑量增加ACTH濃度降低。
8 副作用
奧曲肽是一種比較安全的藥物，應(yīng)用于臨床以來未發(fā)現(xiàn)其有任何嚴(yán)重的副作用
。短期應(yīng)用病人可有惡心、腹痛、大便次數(shù)增加、脂肪便等現(xiàn)象。長期治療則要注
意膽結(jié)石、胃炎的發(fā)生。Zhu等［16］報告奧曲肽300～500μg/d治療17例活動性肢
端肥大癥患者3～36個月后出現(xiàn)膽囊沉積物，膽囊結(jié)石并發(fā)急慢性膽囊炎，隨訪發(fā)
現(xiàn)膽結(jié)石可在停用奧曲肽后消失。奧曲肽引起膽結(jié)石可能與其持續(xù)抑制膽囊收縮有
關(guān)，這一作用即使在只用5μg劑量時仍存在。此外，由于劑型關(guān)系局部注射奧曲肽
時會產(chǎn)生疼痛。冰敷注射部位及讓藥物恢復(fù)至室溫可減輕注射疼痛。
9 小結(jié)
由于奧曲肽治療上述消化系統(tǒng)內(nèi)分泌腫瘤的資料尚不多，尤其是缺乏與現(xiàn)有療
法的比較、遠(yuǎn)期效果等資料，故目前尚不能對奧曲肽在這些內(nèi)分泌瘤治療中的地位
作出結(jié)論性評價。但可以認(rèn)為，奧曲肽治療某些不能手術(shù)和化療，或化療效果差，
目前無良好療法的消化系統(tǒng)內(nèi)分泌瘤是合適的。對手術(shù)前后控制癥狀無疑是有益的
。
參考文獻(xiàn)
1 Ruszniewski P, Laucournet H, Mignon M, et al. Long-acting somatost
atin(SMS 201-955) in the management of Zollinger-Ellison syndrome: evid
ence for Sustained efficacy. Pancreas，1988；3(2)：145
2 Vinik AL, Lloyd R, Cho K. The use of somatostatin analog in gastro
enteropancreatic tumors other than carcinoid. Metabolism，1990；39(9 su
ppl)：156
3 Mozell EJ, Katz MD, Baxter JN, et al. Long-term efficacy of octreo
tide in the treatment of Zollinger-Ellison Syndrome. Arch Surg，1992；1
27：1019
4 Fluckiger A. Long-term therapy of a metastasizing pancreatic vipom
a using the somatostatin derivative octreotide. Schwei Med Wochenschr，
1992；122：1221
5 Maton PN, Hanks JB, Jekins SA, et al. Use of gut peptide receptor
agonists and antagonists in gastrointestinal disease. Gastroentreol Cli
n North Am，1992；21：551
6 Kvols LK, Becher V, Steer ML. Treatment of the malignant carcinoid
Syndrome. NEJM，1986；315：663
7 Kvols LK. Therapeutic considerations for malignant carcinoid syndr
ome. Acta Oncol，1989；28(3)：433
8 Yinik A, Binder M, Choil TK, et al. Treatment of the carcinoid syn
drome with the somatostatin analogue. Dig Dis Sci，1989；34(1)：14
9 Joensum H, Burroughs AK. Dramatic response of a metastatic careimo
id tumor to a comibnation of interferon and octreotide. Acta Endocrinol
Copenh，1992；126：184
10 Glaser B, Rosler A, Halperin Y. Chronic treatment of a benign ins
ulinoma using the longacting somatostatin analogue SMS 201-955. Isr J M
ed Sci，1990；26(1)：16
11 Verschoor L, Uitterlinden P, Lamberts SW, et al. On the use of a
new somatostatin analogue in the treatment of hypoglycaemia in patients
with insulinoma. Chin Endocrinool，1986；25(5)：555
12 Vance ML. Long-term treatment of 18 acromegalic patients with the
somatostatin analog octreotide. Arch Intern Med，1991；151：1573
13 Eijeck CHJ. Somatostatin receptor-dependent growth inhibition of
liver metastases by octreotide. Br J Surg，1994；81(9)：1333
14 Maton PN, Kussin P. The use of the long-acting somatostatin analo
gue, octreotide acetate. in patients with islet cell tumors. Gastroente
rol Clin North Am，1989；18：897
15 Lorcy Y, Derennes V, Delanbre C, et al. Remission of recurrent Cu
shing’s disease with an analog of somatostatin(letter). Presse Med，19
8
8；17：1217
16 Zhu X F, Melmed S, Torres AJ, et al. Effect of small doses of som
atostatin analog. octreotide, on gallbladder contractility in normal ch
inese adults. Dig Dis Sci，1992；37(1)：105
... |
