第十五章 出血性疾病概述
授課對象 臨床醫(yī)學專業(yè)
授課內容 第六篇 血液系統(tǒng)疾病 第十五章出血性疾病概述
授課時數(shù) 2學時
一、目的要求
(一) 詳細講解正常止血機制，抗凝及纖維蛋白溶解機制，出血性疾病的分類，出血性疾病的診斷。
(二) 重點講解出血性疾病的實驗室診斷。
(三) 一般介紹出血性疾病治療原則。
二、教學重點
出血性疾病的診斷
三、教學難點
出血性疾病的實驗室檢查
四、教學方法
(一)利用臨床病例圖像進行講授
(二)利用動畫及多媒體課件顯示出血性疾病實驗室檢查原理
(三)利用圖表講授疾病診斷的臨床思維過程
五、教具
多媒體課件、激光筆一支
六、教學內容和步驟及時間分配(80分鐘)
出血性疾病的定義5
正常止血機制： 15
抗凝及纖維蛋白溶解機制： 10
出血性疾病的分類： 15
出血性疾病的診斷： 20
出血性疾病防治：15
七、板書提綱
第十五章 出血性疾病概述
定義:
因止血機制異常而引起，以自發(fā)性出血或血管損傷后出血不止為特征的疾病稱為出血性疾病。
一、正常止血機制
（一)血管機制：
血管受損導致：
① 局部血管收縮，管腔變窄；
② 內皮細胞表達釋放多種因子。
內皮細胞受損：
①醫(yī)學檢驗網表達并釋放血管性血友病因子（vWF)，導致血小板在損傷部位粘附和聚集；
②基底膠原暴露，激活XII因子，啟動內源性凝血途徑；
③表達并釋出組織因子（TF)啟動外源性凝血途徑；
④釋放組織型纖維蛋白溶酶原激活劑（t-PA)，激活纖維蛋白溶解系統(tǒng)。
（二)血小板機制：
① 粘附：血小板膜糖蛋白Ib（GPIb)作為受體，通過vWF的橋梁作用，粘附于受損內皮下的膠原纖維。
② 聚集：在膠原、凝血酶等作用下，血小板膜糖蛋白II b、III a（GPII b、III a)形成復合物（GPII b/III a)，血小板以其為受體，通過纖維蛋白原互相連結而聚集。
③ 變形、活化、釋放一系列活性物質：血小板釋放出ADP、5-羥色胺、Ca2+等（釋放反應I)和血小板第4因子、第5因子、纖維蛋白原、β-血小板球蛋白（β-TG)、血小板生長因子等（釋放反應II)。
血小板在止血過程中的作用：
① 形成血小板血栓；
② 通過花生四烯酸代謝形成血栓素A2（TXA2)等具有強烈收縮血管、誘導血小板聚集的介質；
③ 釋放血小板第3因子（PF3)直接參與凝血反應；
④ 活化血小板在前激肽釋放酶及高分子量激肽原存在的條件下，直接激活FXII及FXI。
（三)凝血機制：
凝血過程的三個階段：
第一階段：凝血活酶生成階段；
外源性途徑：血管損傷，其內皮細胞表達TF并釋入血流。TF與FVII或FVIIa在鈣離子（Ca2+)存在的條件下，形成TF/FVII或TF/FVIIa復合物，這兩種復合物均可激活FX。
內源性途徑：血管損傷時，內皮完整性被破壞，內皮下膠原暴露，F(xiàn)XII與帶負電荷之膠原接觸而被激活，轉變?yōu)镕XIIa。FXIIa激活FXI。在Ca2+存在的條件下，F(xiàn)XIa激活FIX。FIXa、FVIII：C及PF-3在Ca2+的參與下形成復合物，激活FX。
共同途徑：上述兩種途徑激活FX后，凝血過程即進入共同途徑。在Ca2+存在的條件下，F(xiàn)Xa、FV與PF-3形成復合物，此即凝血活酶。
第二階段：凝血酶生成階段： 血漿中無活性的凝血酶原在凝血活酶的作用下，轉變?yōu)榈鞍追纸饣钚詷O強的凝血酶。凝血酶形成是凝血連鎖反應中的關鍵。
第三階段：纖維蛋白生成階段：在凝血酶作用下，纖維蛋白原依次裂解，釋出肽A、肽B形成纖維蛋白單體，單體自動聚合，形成不穩(wěn)定性纖維蛋白，再經FXIIIa的作用，形成穩(wěn)定性交聯(lián)纖維蛋白。
凝血是無活性的凝血因子被有序地逐級放大激活，轉變?yōu)橛械鞍捉到饣钚灾蜃拥南盗行悦阜磻^程，最后形成纖維蛋白血栓。血栓堵塞于血管破損部位，使出血停止。
二抗凝及纖維蛋白溶解機制
一)抗凝系統(tǒng)的組成及作用：
1. 抗凝血酶-III（AT-III)：人體內最重要的抗凝物質，約占血漿生理性抗凝活性的75%。AT-III生成于肝臟及血管內皮細胞，主要功能是滅活FXa及凝血酶，其抗凝活性與肝素密切相關。
2. 蛋白C系統(tǒng)：由蛋白C（PC)、蛋白S（PS)及凝血酶調節(jié)蛋白（TM)等組成。TM主要存在于血管內皮細胞表面，是內皮細胞表面的凝血酶受體。凝血酶與內皮細胞表面的TM以1:1形成復合物，裂解PC，使之活化（APC)，APC以PS為輔助因子，通過滅活因子V及因子VIII而發(fā)揮抗凝作用。
3. 組織因子途徑抑制物（TFPI)：內皮細胞可能是其主要生成部位。
TFPI的抗疑機制：
① 有直接抗FXa作用；
② Ca2+存在的條件下，有抗TF/FVIIa復合物作用。
4. 肝素：為硫酸粘多糖類物質。主要由肺或腸粘膜肥大細胞合成。抗凝作用主要表現(xiàn)為抗FXa及凝血酶�？鼓龣C制與AT-III密切相關；肝素與AT-III結合，致AT-III構型變化，活性中心暴露，變構之AT-III與因子Xa或凝血酶以1:1結合成復合物，使上述兩種絲氨酸蛋白酶滅活。
（二)纖維蛋白溶解系統(tǒng)組成與激活：
1. 纖溶系統(tǒng)組成
① 纖溶酶原（PLG)
② t-PA
③ 尿激酶型纖溶酶原激活物（u-PA)
④ 纖溶酶相關抑制物
2. 纖溶系統(tǒng)激活途徑（纖溶酶)：
① 內源性途徑：這一激活途徑與內源性凝血過程密切相關。當FXII被激活時，前激肽釋放酶經FXIIa作用轉化為激肽釋放酶，后者使纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶，致纖溶過程啟動。
② 外源性途徑 ：血管內皮及組織受損傷時，t-PA或u-PA釋入血流，裂解纖溶酶原，使之轉變?yōu)槔w溶酶，導致纖溶系統(tǒng)激活。
纖溶酶作為一種絲氨酸蛋白酶。作用于纖維蛋白（原)，使之降解為小分子多肽A、B、C、D及一系列碎片，稱之為纖維蛋白（原)降解產物（FDP)。
三 出血性疾病的分類
按病因及發(fā)病機制，可分為：
（一)血管壁異常
1. 先天性或遺傳性 如遺傳性出血性毛細血管擴張癥，家族性單純性紫癜等。
2. 獲得性 如敗血癥、過敏性紫癜、藥物性紫癜、維生素C缺乏癥、糖尿病、庫欣病、結締組織病、動脈硬化、機械性紫癜和體位性紫癜等。
（二)血小板異常
1. 血小板數(shù)量異常
① 血小板減少：
生成減少：再生障礙性貧血、白血病、放療及化療后的骨髓抑制；
破壞過多：特發(fā)性血小板減少性紫癜（ITP)；
消耗過度：彌散性血管內凝血（DIC)、血栓性血小板減少性紫癜（TTP)；
分布異常：脾功能亢進。
② 血小板增多：原發(fā)性出血性血小板增多癥、脾切除術后。
2. 血小板質量異常
① 遺傳性：血小板無力癥、巨大血小板綜合征、血小板��；
② 獲得性：由抗血小板藥物、感染、尿毒癥、異常球蛋白血癥等引起。
（三)凝血異常
1. 先天性或遺傳性：血友病A、B；遺傳性FXI缺乏癥，遺傳性凝血酶原缺乏癥，F(xiàn)V、VII、X缺乏癥，遺傳性纖維蛋白原缺乏，遺傳性FXIII缺乏。
2. 獲得性：肝病性凝血障礙，維生素K缺乏癥，尿毒癥性凝血異常。
（四)抗凝及纖維蛋白溶解異常
主要為獲得性疾病。如肝素使用過量，香豆素類藥物過量，抗因子VIII、IX抗體形成，蛇咬傷，水蛭咬傷和溶栓藥物過量等。
（五)復合性止血機制異常
1. 先天性或遺傳性 血管性血友病（vWD)。
2. 獲得性 彌散性血管內凝血（DIC)。
四出血性疾病診斷
（一)病史：
注意出血特征，出血誘因，基礎疾病，家族史，以及飲食、營養(yǎng)狀況等。
（二)體格檢查：
注意出血范圍、部位、滲血及分布是否對稱等；
是否伴有貧血，肝、脾、淋巴結腫大，黃疸，蜘蛛痣，腹水，水腫，關節(jié)畸形，皮膚異常擴張的毛細血管團等；
同時應注意心率、呼吸、血壓、末梢循環(huán)狀況等。
（三)實驗室檢查
1 篩選試驗：包括出血時間（BT)，毛細血管脆性試驗，血小板計數(shù)，血塊收縮試驗，凝血時間（CT)，部分激活的凝血活酶時間（APTT)或白陶土部分激活的凝血活酶時間（KPTT)，凝血酶原時間（PT)，凝血酶原消耗時間（PCT)，凝血酶時間（TT)等。
2 確診試驗
①．血管異常毛細血管鏡，血vWF，內皮素-1（ET-1)及TM測定等。
②．血小板異常
血小板形態(tài)，平均體積，血小板粘附、聚集功能；
PF3有效性測定；
血小板相關抗體（PAIg)及TXB2測定等。
③．凝血異常
A、 凝血第一階段：因子XII、XI、X、IX、VIII、VII、V及TF等抗原及活性測定，凝血活酶生成及糾正試驗。
B、 凝血第二階段，凝血酶原抗原及活性，凝血酶原碎片1+2（F1+2)測定。
C、 凝血第三階段：纖維蛋白原、異常纖維蛋白原、血（尿)纖維蛋白肽A（FPA)測定。因子XIII抗原及活性測定等。
④．抗凝異常
A 、AT-III抗原及活性或凝血酶-抗凝血酶復合物（TAT)測定；
B、 PC及相關因子測定；
C 、因子VIII：C抗體測定；
D 、狼瘡抗凝物或心磷脂類抗凝因子測定。
⑤．纖溶異常
A、 魚精蛋白副凝（3P)試驗；
B、血、尿FDP測定；
C、D二聚體（D-dimer)測定；
D、 纖溶酶原測定；
E、t-PA測定。
3 特殊試驗 如蛋白質結構分析、氨基酸測序、基因分析及免疫病理學檢查等。
（四)診斷步驟：
按照先常見病后少見病及罕見病、先易后難、先普通后特殊的原則，逐層深入進行程序性診斷。
五 出血性疾病的防治
（一). 病因防治
1、防治基礎疾病
2、避免接觸、使用可加重出血的物質及藥物
（二). 止血治療
1、補充血小板和（或)相關凝血因子
2、止血藥物：①收縮血管，增加毛細血管致密度，改善其通透性的藥物如安絡血、曲克蘆丁、垂體后葉素、維生素C及糖皮質激素；②合成凝血因子所需藥物，如維生素K1、K3、K4等； ③抗纖溶藥物如氨基乙酸（EACA)、氨基苯酸（PAMBA)、氨基環(huán)酸（AMCHA)等可以抑制纖溶酶的生成，抑肽酶可以抑制纖溶酶活性；④促進凝血因子釋放的藥物如血管加壓素；⑤局部止血藥物如凝血酶、立止血及明膠海綿等。
3、局部處理
（三). 其他治療
1、抗凝及抗血小板藥物治療：DIC和TTP時可用肝素等抗凝藥終止異常凝血過程，減少凝血因子、血小板的消耗，發(fā)揮一定的止血作用。
2、血漿置換 去除抗體或毒素。
3、手術治療 包括脾切除、血腫清除、關節(jié)成形術等。
在緊急情況下，輸入新鮮血漿或新鮮冷凍血漿，或血小板懸液、纖維蛋白原、凝血酶原復合物、冷沉淀物、因子VIII等。
