三、腫瘤轉(zhuǎn)移多步驟過程
腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移是多步驟、涉及多因素、多基因參與和較漫長的發(fā)展過程，是腫瘤細胞本身生物學(xué)特性、宿主細胞及細胞外基質(zhì)等相互作用的結(jié)果，而腫瘤細胞的生物學(xué)特性是啟動侵襲轉(zhuǎn)移的主要因素。腫瘤細胞轉(zhuǎn)移步驟如圖12-3所示：
1、新生血管生成 細胞癌變形成腫瘤后，腫瘤細胞逐漸分裂增生，起初靠彌散獲取營養(yǎng)；當(dāng)腫瘤體積超過2mm3時即有新生血管生成，此時腫瘤細胞合成和分泌不同的生血管物質(zhì)(如血管生成素、VEGF、FGF、HGF等)，并減少血管新生抑制物(TIMPs)的表達，以便在腫瘤組織內(nèi)建立毛細血管網(wǎng)，為腫瘤進一步增殖及侵襲轉(zhuǎn)移準備條件。
2、腫瘤細胞從原位脫離 腫瘤細胞表面電荷密度增大，使腫瘤細胞間相互排斥力增大；腫瘤細胞內(nèi)鈣含量降低及腫瘤細胞間連接結(jié)構(gòu)(如橋粒和縫隙連接)數(shù)量減少，粘附力降低；腫瘤細胞表面的粘附分子減少(如整合素α5β1、E—鈣粘素表達減少)，一些腫瘤細胞運動性或游走性增加，腫瘤細胞從原位分離脫落。
3．腫瘤www.med126.com細胞向周圍組織侵襲 腫瘤細胞可產(chǎn)生多種水解酶(MMPs、PA、纖溶酶、組織蛋白酶)、糖苷酶等，降解細胞外基質(zhì)；腫瘤細胞本身偽足樣運動及刺激腫瘤細胞運動因子(如AMF、HGF等)增加；趨化因子(LN、IL-8等)增加，都能促進腫瘤細胞向四周游走而發(fā)生侵襲。
4．腫瘤細胞侵入血管或淋巴管 腫瘤細胞向周圍組織侵襲，在粘附分子(如整合素α2β1)介導(dǎo)下與膠原蛋白、LN等配體相互作用，與細胞外基質(zhì)及血管基底膜發(fā)生粘附，并釋放蛋白水解酶降解細胞外基質(zhì)和基底膜；腫瘤細胞與血管內(nèi)皮細胞發(fā)生粘附，引起內(nèi)皮細胞收縮和損傷，通過腫瘤細胞本身運動穿過內(nèi)皮細胞進入血管或淋巴管。
5．腫瘤細胞在血中滯留 腫瘤細胞進入血液循環(huán)后，由于腫瘤細胞的變形能力差不能順利通過循環(huán)系統(tǒng)；腫瘤細胞通過粘附分子與宿主淋巴細胞、單核巨噬細胞、自然殺傷細胞及補體等粘附，容易被宿主的免疫細胞所清除；細胞因子激活的內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮能非特異性殺傷腫瘤細胞，因此多數(shù)腫瘤細胞將死亡，極少數(shù)活力高逃避機體免疫攻擊而且有高轉(zhuǎn)移能力的腫瘤細胞存活下來。它們可通過自身粘附或與血管內(nèi)皮細胞粘附，也可與血小板發(fā)生粘附形成腫瘤細胞血小板聚集體(腫瘤細胞可產(chǎn)生凝血酶)。這可穩(wěn)定血管內(nèi)腫瘤細胞的停留、刺激腫瘤細胞增生，同時引起內(nèi)皮細胞收縮使腫瘤細胞易于移至血管外。
6．腫瘤細胞與易位器官血管內(nèi)皮細m.52667788.cn/wsj/胞粘附和穿出管壁 腫瘤細胞轉(zhuǎn)移具有器官特異性與不同器官內(nèi)皮細胞上所表達的粘附分子不同有關(guān)，如VCAM—1在肺血管內(nèi)皮細胞上表達非常豐富，所以表達整合素α4β1的皮膚黑色素瘤和一些淋巴瘤易轉(zhuǎn)移至肺；E—選擇素主要分布在肝臟，因此表達Slex寡糖的胃癌、結(jié)腸癌等易轉(zhuǎn)移到肝。轉(zhuǎn)移性腫瘤細胞在易位器官穿出血管壁進入基質(zhì)并在其中運動，其機制與腫瘤細胞侵人血管過程相似。
7、腫瘤轉(zhuǎn)移灶的形成和生長 轉(zhuǎn)移腫瘤細胞侵入繼發(fā)臟器基質(zhì)，與繼發(fā)臟器細胞接觸，通過自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌作用，使轉(zhuǎn)移瘤灶的腫瘤細胞增殖，當(dāng)轉(zhuǎn)移瘤灶體積超過2mm3時即有新生血管生成，轉(zhuǎn)移灶腫瘤細胞繼續(xù)生長后也可通過脫落、侵襲、進入循環(huán)系統(tǒng)又形成新的轉(zhuǎn)移瘤灶，如此反復(fù)發(fā)生，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目逐漸增多。
