葉酸類化合物介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體的制備方法
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公開(kāi)(公告)號(hào)
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CN1293920C
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公開(kāi)(公告)日
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2007.01.10
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申請(qǐng)(專利)號(hào)
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CN200510028249.4
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申請(qǐng)日期
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2005.07.28
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專利名稱
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葉酸類化合物介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體的制備方法
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主分類號(hào)
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A61K47/34(2006.01)I
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分類號(hào)
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A61K47/34(2006.01)I;A61K47/22(2006.01)I;A61K49/04(2006.01)I;A61K49/10(2006.01)I;A61K48/00(2006.01)I;A61P35/00(2006.01)I
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分案原申請(qǐng)?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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申請(qǐng)(專利權(quán))人
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同濟(jì)大學(xué)
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發(fā)明(設(shè)計(jì))人
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任 杰;郁 曉;任天斌;袁 華
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地址
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200092上海市四平路1239號(hào)
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頒證日
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國(guó)際申請(qǐng)
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進(jìn)入國(guó)家日期
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專利代理機(jī)構(gòu)
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上海正旦專利代理有限公司
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代理人
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張 磊
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國(guó)省代碼
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上海;31
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主權(quán)項(xiàng)
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一種葉酸類化合物介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體的制備方法，其特征在于具體步驟如下：(1)制備聚乙二醇-對(duì)甲苯磺酸酯純品將聚乙二醇即PEG溶于二氯甲烷中，聚乙二醇在二氯甲烷中的濃度為50-500mg/ml；對(duì)甲苯磺酰氯溶于吡啶中，對(duì)甲苯磺酰氯在吡啶中的濃度為0.5-2g/ml；將兩種溶液混合，在N2條件下攪拌，室溫反應(yīng)18-30小時(shí)，分離提純，真空干燥，得到聚乙二醇-對(duì)甲苯磺酸酯純品，其中聚乙二醇與對(duì)甲苯磺酰氯的摩爾比為1∶2-1∶5；(2)制備雙端氨基聚乙二醇將步驟(1)得到的聚乙二醇-對(duì)甲苯磺酸酯純品和氨水反應(yīng)，氨水濃度為25-28mg/ml，反應(yīng)溫度為120-200℃，反應(yīng)壓力為1-10MPa，反應(yīng)時(shí)間為12-40小時(shí)，聚乙二醇-對(duì)甲苯磺酸酯純品在氨水中的濃度為50-200mg/ml，然后將所得產(chǎn)物冷卻至室溫，分離提純，水洗至中性，旋轉(zhuǎn)蒸干，得到雙端氨基聚乙二醇即PEG-(NH2)2；(3)制備活化的聚乳酸類共聚物將聚乳酸類共聚物、二環(huán)己基碳酰亞胺和N-羥基丁二酰亞胺按比例分別加入到二氯甲烷中，反應(yīng)18-30小時(shí)，純化干燥，得到活化的聚乳酸類共聚物；聚乳酸類共聚物在二氯甲烷中的濃度為50-1000mg/ml，聚乳酸類共聚物∶二環(huán)己基碳酰亞胺∶N-羥基丁二酰亞胺的摩爾比為：1∶1∶1-1∶5∶5；(4)制備聚乳酸類共聚物-PEG-NH2固體將活化后的聚乳酸類共聚物溶于二氯甲烷中，聚乳酸類共聚物在二氯甲烷中的濃度為50-1000mg/ml，向溶液中滴加步驟(2)中所得到的雙端氨基聚乙二醇，攪拌，在充氮條件下反應(yīng)6-10小時(shí)，純化，過(guò)濾，真空干燥，即得到聚乳酸類共聚物-PEG-NH2固體，活化的聚乳酸類共聚物與雙端氨基聚乙二醇摩爾比為1∶2-1∶10；(5)制備葉酸類化合物的復(fù)合物將步驟(4)中得到的聚乳酸類共聚物-PEG-NH2固體溶于二甲亞砜中，向其中加入葉酸類化合物、二環(huán)己基碳酰亞胺，在室溫下反應(yīng)5-10小時(shí)，然后純化，冷凍干燥，得到干燥的產(chǎn)物；聚乳酸類共聚物-PEG-NH2固體在二甲亞砜中濃度為30-500mg/ml，聚乳酸類共聚物-PEG-NH2、葉酸和二環(huán)己基碳酰亞胺三者摩爾比為1∶2∶2-1∶10∶10；其中，所述聚乳酸類共聚物為聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)酯或它們之中任兩種單體的共聚物之一種；所述葉酸類化合物為葉酸、亞葉酸、二氫葉酸、四氫葉酸、四氫蝶呤、喋酰多谷酸、2去氨基-羥基葉酸、1-去氨基-羥基葉酸、1-去氮葉酸、3-去氮葉酸或8-去氮葉酸中的一種。
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摘要
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本發(fā)明屬納米材料技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種葉酸類化合物介導(dǎo)的主動(dòng)靶向載體的制備方法。本發(fā)明采用對(duì)甲苯磺酸酯法活化聚乙二醇，最終轉(zhuǎn)化端羥基變成端氨基，形成雙端氨基聚乙二醇后，與活化了的聚乳酸類共聚物反應(yīng)，再利用端氨基與葉酸類化合物連接，完成葉酸類化合物與聚乳酸類共聚物的復(fù)合物的合成，利用葉酸類化合物受體在一部分人體腫瘤如卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、脈絡(luò)膜癌、室管膜細(xì)胞瘤等細(xì)胞表面過(guò)分表達(dá)，而正常組織很少有葉酸類化合物受體過(guò)分表達(dá)的性質(zhì)，通過(guò)葉酸類化合物與聚乳酸類共聚物受體之間的親和力，使帶有葉酸基團(tuán)的藥物載體有著主動(dòng)靶向的效果。
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國(guó)際公布
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