臨床生物化學(xué):第三節(jié)　合理使用治療藥物監(jiān)測應(yīng)考慮的基本因素

從理論上講，通過TDM工作測定血藥濃度，并應(yīng)用前述藥動(dòng)學(xué)理論制定、調(diào)整劑量，對任何治療藥物都適用。但在實(shí)際工作中，某些藥物如青霉素G、多數(shù)維生素等，由于本身安全范圍大，不易產(chǎn)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)；另一些藥物的治療作用本身所致的生理、生化實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改變，就是可靠的用藥劑量判斷指征，如用抗凝血藥肝素、雙香豆素類時(shí)，對出、凝血功能的檢測；此外，也出于經(jīng)濟(jì)上的考慮，并非所有治療藥物均要進(jìn)行TDM。一般認(rèn)為，對存在下列藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)或其他原因，并且其治療作用、毒性反應(yīng)呈血藥濃度依賴性，而治療血藥濃度范圍和中毒水平已確定的藥物，應(yīng)考慮進(jìn)行TDM。

一、藥效學(xué)原因

⒈安全范圍狹窄，治療指數(shù)低一些藥物的治療濃度范圍和最小中毒濃度十分接近，甚可重疊，極易中毒。只有根據(jù)TDM檢測的血藥濃度調(diào)整劑量，才能獲得安全而有效的治療效果。強(qiáng)心甙、大多數(shù)抗心律失常藥、抗躁狂癥藥鋰鹽等，都存在這種情況。如普魯卡因胺的有效血藥濃度范圍為4-10μg/ml，一般超過10μg/ml即可出現(xiàn)低血壓及多種嚴(yán)重心律紊亂等毒性反應(yīng)。

⒉以控制疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)為目的的用藥此類用藥的目的不是治療已存在的疾病，而是鞏固療效或控制發(fā)作、復(fù)發(fā)，因此大多需長達(dá)數(shù)月或數(shù)年的長期用藥。如苯妥英鈉控制癲癇大發(fā)作，環(huán)孢素用于器官移植術(shù)后抑制排斥反應(yīng)的發(fā)生。此時(shí)，除非病癥重新出現(xiàn)或毒性反應(yīng)發(fā)生，很難以臨床療效判斷劑量是否得當(dāng)。只有通過TDM將血藥濃度控制在有效濃度范圍內(nèi)，以保證長期用藥的有效性和安全性。

⒊不同治療目的需不同血藥濃度某些藥物隨治療目的不同，所需有效血藥濃度將發(fā)生改變。如用地高辛治療心房撲動(dòng)或心房纖維性顫動(dòng)時(shí)，大多數(shù)病人需血藥濃度達(dá)2ng/ml左右或更高，而不會出現(xiàn)毒性反應(yīng)；但同樣的血藥濃度在治療慢性充血性心力衰竭時(shí)，不少患者將發(fā)生嚴(yán)重的心律紊亂等毒性反應(yīng)。顯然在這種情況下，借助TDM準(zhǔn)確控制藥物在治療目的所需血藥濃度范圍，是十分必要的。

⒋藥物過量中毒多數(shù)藥物過量中毒，依其特殊的毒性反應(yīng)表現(xiàn)作出診斷不難。但對少數(shù)藥物毒性反應(yīng)表現(xiàn)和該藥用以治療的病癥難以區(qū)分時(shí)，必須依賴于血藥濃度檢測幫助確診。如苯妥英鈉治療癲癇m.52667788.cn/shouyi/，本身過量中毒時(shí)亦可致微搐；強(qiáng)心甙可用于治療心衰和某些心律失常，但其中毒也可表現(xiàn)為心衰加重、出現(xiàn)多種心律紊亂，若僅憑臨床表現(xiàn)判斷為劑量不足而加大劑量，將會產(chǎn)生嚴(yán)重后果。另一方面，任何藥物過量中毒，通過TDM將有助于監(jiān)控?fù)尵刃Ч�，評估預(yù)后。

二、藥動(dòng)學(xué)原因

⒈治療血藥濃度范圍內(nèi)存在消除動(dòng)力學(xué)方式轉(zhuǎn)換根據(jù)非線性動(dòng)力學(xué)消除的特點(diǎn)，若某藥按恒定劑量用藥，可導(dǎo)致由一級消除動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)化為零級，仍按此劑量繼續(xù)用藥，將不會達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，血藥濃度將持續(xù)上升，直至中毒死亡。應(yīng)根據(jù)TDM確定具體病人該藥的V_m和K_m，計(jì)算或調(diào)整所需的給藥速度R，才能確保血藥濃度維持在安全有效的穩(wěn)態(tài)濃度。

⒉首過消除強(qiáng)及生物利用度差異大的藥物前面已談到，在藥物體內(nèi)過程中，生物轉(zhuǎn)化能力由于受遺傳、環(huán)境及病理因素影響，個(gè)體差異巨大。這種差異對首過消除強(qiáng)的藥物生物利用度的影響顯而易見。如服用相同劑型及劑量的普萘洛爾后，不同個(gè)體間的血藥濃度差異可達(dá)20倍。此外制劑的劑型、質(zhì)量、胃腸功能狀況、空腹或餐后用藥等，均可影響藥物的生物利用度，改變血藥濃度。醫(yī)學(xué)史上就曾有因中途換用同一廠家不同批號地高辛，發(fā)生大量中毒性反應(yīng)的報(bào)告。

⒊存在影響藥物體內(nèi)過程的病理情況很多病理情況都可影響藥物的吸收、分布、代謝和排泄。腹瀉、嘔吐將減少藥物的吸收；肝臟疾病除降低對藥物生物轉(zhuǎn)化的能力外，還可因改變血漿蛋白濃度及比例，改變藥物與血漿蛋白的結(jié)合率而影響藥物的分布及濾過排泄；心衰、休克時(shí)血流動(dòng)力學(xué)的改變，將對體內(nèi)過程各環(huán)節(jié)都產(chǎn)生影響；腎功能減退，將對藥物的排泄，特別是主要以原型藥由腎排泄的藥物產(chǎn)生明顯影響；如腎功能衰竭時(shí)，鏈霉素的半壽期可從正常的2-3小時(shí)增加為50-110小時(shí)；燒傷時(shí)血漿外滲期和利尿期，對藥物的分布和排泄以及肌注藥物的吸收的不同影響，也是顯而易見的。還必須指出，在治療過程中當(dāng)上述病理過程發(fā)生改變，勢必產(chǎn)生相應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)改變，也應(yīng)通過TDM調(diào)整計(jì)算，保證藥物治療的有效性和安全性。

⒋需長期用藥及可能產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)相互作用的聯(lián)合用藥現(xiàn)已知常用藥物中，至少有200余種是肝細(xì)胞混合功能氧化酶系的誘導(dǎo)劑或抑制劑，如苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、異煙肼等。長期使用這些藥，對自身或合并使用的藥物的生物轉(zhuǎn)化將產(chǎn)生促進(jìn)或抑制作用。而不少藥物間在與血漿蛋白結(jié)合及腎小管分泌排泄上，存在競爭性抑制，同時(shí)使用可能產(chǎn)生相互影響。長期用藥時(shí)，定期進(jìn)行TDM工作，既可避免因劑量不足而延誤病情，或過量產(chǎn)生慢性毒性，也可及時(shí)發(fā)現(xiàn)因任何影響體內(nèi)過程的因素產(chǎn)生的血藥濃度改變。

除上述藥效學(xué)或藥動(dòng)學(xué)原因外，當(dāng)藥物治療無效或未達(dá)預(yù)期療效時(shí)，通過TDM可排除病人是www.med126.com否未按醫(yī)囑用藥，或服用了假冒偽劣藥品，或?qū)υ撍幃a(chǎn)生耐受性所致。此外，當(dāng)涉及某些醫(yī)學(xué)法律問題時(shí)，TDM可提供客觀依據(jù)。如使用氨基甙類抗生素治療泌尿系統(tǒng)感染時(shí)出現(xiàn)腎衰，借助TDM結(jié)果，可明確腎衰是由于本身疾病發(fā)展還是用藥過量所致的毒性作用。

表9-1列出了目前認(rèn)為需要進(jìn)行TDM的主要藥物，將在本章第七節(jié)中進(jìn)一步討論

表9-1 需進(jìn)行TDM的主要藥物