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在雙磷酸鹽類藥物的應用過程中應注意以下幾個問題：
�。�1）雙磷酸鹽類藥物對腫瘤患者的總生存率沒有影響，對證實有明確骨破壞的患者應用雙 磷酸鹽類藥物對減少由于骨轉(zhuǎn)移引起并發(fā)癥有一定好處。
對影像學證實有溶骨性骨轉(zhuǎn)移的患者推薦使用雙磷酸鹽是基于設計嚴謹?shù)碾S機對照研究的結(jié)果。所有研究均未能發(fā)現(xiàn)改善生存。主要是減少骨骼并發(fā)癥如病理性骨折、骨折或脊髓壓迫癥，高鈣血癥。
在接受化療的女性乳癌患者中，Hortobagyj等選擇了至少有一處有溶骨病變的382例患者，隨機接受帕米磷酸鈉 90mg，或靜脈給予安慰劑，持續(xù)2小時，每月1次，共12個月。在出現(xiàn)第一次骨骼并發(fā)癥的時間方面，帕米磷酸鈉組優(yōu)于安慰劑（中位時間分別為13.1月和7.0月， P=0.005），發(fā)生任何骨骼并發(fā)癥患者的比例（分別為43%和56% P=0.008）、疼痛程度改變（P=0.046）和體力狀態(tài)評分（P=0.027）等方面，帕米磷酸鈉組療效均優(yōu)于安慰劑組。48%的患者完成1年的研究性治療后，繼續(xù)隨機接受治療最多達2年。在總的骨骼并發(fā)癥方面，帕米磷酸鈉治療組在15、18、21、24 月時一直維持療效優(yōu)勢。首次出現(xiàn)骨骼并發(fā)癥的時間也顯示了帕米磷酸鈉組的優(yōu)勢（中位時間分別為7.0和13.9月，P<0.001）。除了改善骨轉(zhuǎn)移外，帕米磷酸鈉不能延長生存。重要的是，長期用藥未發(fā)現(xiàn)有預期之外的不良反應。
兩項隨機分組研究證實了口服雙磷酸鹽治療乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的價值。Patterson等進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的研究，觀察口服氯磷酸鈉1600mg/d與安慰劑對照治療可評價的骨轉(zhuǎn)移。不同時進行全身治療。結(jié)果顯示氯磷酸鈉組療效顯著優(yōu)于安慰劑組，在總的高鈣血癥發(fā)生事件（28/52 P<0.01）、椎體骨折發(fā)生率（84/124 P<0.025），椎體變形發(fā)生率（168/252 P<0.001）等幾方面，氯磷酸鈉均顯示出明顯優(yōu)勢。
Van Holten-Verzantvoort等進行了開放的隨機分組研究，161名骨轉(zhuǎn)移患者隨機口服帕米磷酸鈉或?qū)φ账幬铩Ｅ撩琢姿徕c的初始劑量為600mg/d，但是由于發(fā)現(xiàn)入組的81名口服帕米磷酸鈉的患者中，29名出現(xiàn)消化道毒性反應，將其減量為300 mg/d 。帕米磷酸鈉治療組高鈣血癥減少65%，嚴重骨痛減少30%，需要其它治療（包括全身化療和放療）者減少35%。兩組中位生存期在24個月時基本相似。
因此，美國FDA已批準帕米磷酸鈉用于臨床。
�。�2）基于以上研究結(jié)果，美國臨床腫瘤協(xié)會建議對經(jīng)影象學檢查證實有明確骨破壞的患者
應用雙磷酸鹽類藥物；對僅有骨掃描異常，而無影象學確診的骨破壞，或無局部疼痛的患者沒有充分理由建議應用這類藥物；對沒有骨轉(zhuǎn)移的患者，即使出現(xiàn)骨外其它器官的轉(zhuǎn)移，也不應使用雙磷酸鹽類藥物。
對僅有骨掃描異常而無X線片、斷層X線片、CT或MRI證實有骨質(zhì)破壞且無局部疼痛的患者，此類臨床情況尚未經(jīng)研究，并將是臨床研究的新熱點，目前不贊成使用雙磷酸鹽。
Kanis等在133例復發(fā)乳腺癌但無骨轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者中進行了隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，計劃療程為3年。氯磷酸鈉組與安慰劑組相比，盡管前者骨轉(zhuǎn)移患者數(shù)少于對照組（15/19），但無統(tǒng)計學上的顯著差異。
Van Holten—Verzantvoort等也對124例有高危因素（局部晚期或骨外轉(zhuǎn)移）而無骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進行了口服帕米磷酸鈉 300mg/d與安慰劑對照的小樣本研究，結(jié)果顯示，出現(xiàn)第一次影像學證實骨轉(zhuǎn)移的時間和轉(zhuǎn)移數(shù)目方面，二組無明顯差異。
�。�3）雙磷酸鹽在輔助治療方面作用的研究結(jié)果尚不一致。對于任何期別的非骨性病變，無
論其將來出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的危險性有多高，目前均不推薦應用雙磷酸鹽。
雙磷酸鹽在輔助治療預防骨轉(zhuǎn)移方面的研究很多，但結(jié)果卻很不一致。部分研究證實雙磷酸鹽類藥物對骨轉(zhuǎn)移有預防作用，但有些研究卻得出了相反的結(jié)果，因此雙磷酸鹽輔助性治療的好處尚不能確定，同時療程也不清楚。
（4）可用于多發(fā)性骨髓瘤的治療。口服雙磷酸鹽可作為骨質(zhì)疏松癥的治療。
（5）雙磷酸鹽的應用還不能代替目前癌痛的標準治療-止痛藥物和局部放療。由于在對照研究中發(fā)現(xiàn)雙磷酸鹽對疼痛有輕度控制作用，因此對于全身治療或放療后仍有疼痛的患者應用雙磷酸鹽類藥物。
3.不良反應
雙膦酸鹽類藥物有較好的耐受性，主要的副作用為體溫增高、流感樣癥狀、一過性疼痛、胃腸道反應、一過性肌病、關節(jié)病等，偶有注射部位的輕度反應。很少有患者因不良反應而中斷治療。未見到有長期的不良反應。
對于多數(shù)有明確骨轉(zhuǎn)移的癌癥患者，雙磷酸鹽類藥物可提供有意義的支持治療。進一步的研究應明確何時開始和停止治療的臨床指征，用藥的療程，明確其作為輔助治療在預防骨轉(zhuǎn)移中的作用以及與其它方法綜合治療骨轉(zhuǎn)移的應用。
五.美斯那（Mesna）
烷化劑異環(huán)磷酰胺（IFO）和環(huán)磷酰胺（CTX）在治療多種惡性腫瘤中有重要作用，但是IFO和大劑量的CTX會導致出血性膀胱炎的發(fā)生，因此這也成為這二種藥物的劑量限制性毒性。IFO和CTX出血性膀胱炎的發(fā)生率報道不一，隨著藥物劑量的增加發(fā)生率也也相應增高。Mesna是特異性的尿路保護劑，它的應用顯著減少了出血性膀胱炎的發(fā)生率。
1.藥理學
Mesna（2-巰乙基磺酸鈉）是一種硫醇成分，它的功能是磷酸異惡唑代謝物的局部解 毒劑�？诜蜢o脈應用Mesna后在血漿中迅速氧化為Dimesna，僅有一小部分以生理活性形式保留在循環(huán)中。無論是Mesna還是Dimesna均有極強的親水性，因此它們能保留在血管中并很快被腎臟清除。Mesna游離的磺酸基團可以直接與丙烯醛以及其它4-羥基- Oxazaphophorine代謝物等具有腎毒性的藥物形成雙重結(jié)合，生成穩(wěn)定的無毒成分。由于尿路中Mesna的濃度遠遠高于血漿濃度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna這種僅局限于尿路中的作用意味著它既不保護Oxazaphophorine腎毒性以外的其它毒性，對其細胞毒性也沒有干擾。I、II期臨床研究中，Mesna 在70-100mg/kg靜脈滴注時無骨髓、肝、腎或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，但當劑量增大時患者會出現(xiàn)惡心和嘔吐。
口服應用后，Mesna 的生物利用度為50-75%，Mesna在尿路中的濃度接近靜脈應用同樣劑量濃度的一半。Mesna的終末相半衰期為0.4小時，Dimesna的半衰期為1.2小時。靜脈應用Mesna后，在2-4小時內(nèi)大部分從尿中排出，但口服后8小時才能達到排泄高峰。
2.臨床應用
（1）與IFO合用
Mesna可降低IFO導致的泌尿系毒性的發(fā)生率。有作者進行了一項隨機分組、雙盲、安慰劑對照的研究，91例患者隨機分為2組：45例接受Mesna（分別在第0、4、8小時靜脈推注相當于IFO劑量20%的Mesna），46例單用IFO，二組的輸液量均為2升。中-重度血尿的發(fā)生率在Mesna組為6.7%，而對照組為32.6%（P=0.008）。減輕IFO泌尿系毒性耐�，Mesna并不影響IFO的療效。因此，美國臨床腫瘤協(xié)會推薦Mesna用于減輕IFO所致的泌尿系毒性。
用法用量：
a.與標準劑量的IFO（2.5g/m2以下）合用時，如果IFO采用短時靜脈注射的方法，則Mesna每天的總劑量應達到IFO用量的60%，分別在IFO應用前15分鐘、應用后4小時和8小時分3次靜脈沖入；如果IFO采用持續(xù)靜脈滴注的方法，應先靜脈沖入相當于IFO總量20%的Mesna，余下的40%應持續(xù)靜脈滴注到IFO結(jié)束后的12-24小時。
最常用的方法為：IFO1.2-2.0g/m2/d，連用5天，每次IFO持續(xù)靜脈滴注1小時。IFO應用前，先靜脈沖入相當于IFO總量20%的Mesna，然后在IFO用藥后的第4和第8小時分別沖入相同劑量的Mesna二次。
Mesna也可采用持續(xù)靜脈滴注的方法，此時其總量可達到IFO的60-160%。但有研究表明，當Mesna的劑量高于IFO劑量的120%時，胃腸道的毒性會有所增加。因此大多數(shù)研究結(jié)果支持靜脈滴注Mesna的劑量也應為IFO的60%。
b.與高劑量的IFO（2.5 g/m2以上）合用時，Mesna確切的應用方式及劑量尚不清楚。由于大劑量IFO進入體內(nèi)后，它在體內(nèi)的代謝出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，半衰期延長，排泄延緩，因此可能需要更大劑量的Mesna才足以抵御IFO對泌尿系統(tǒng)的毒性作用。
c.口服Mesna時，當IFO的劑量<2.0 g/m2/d，應先在靜脈應用IFO之前靜脈輸注IFO總劑量20%的Mesna，以后在第2小時、第8小時分別口服相同劑量的Mesna。有作者對比了靜脈應用3次Mesna與靜脈應用1次然后口服2次Mesna的療效，結(jié)果表明后者所產(chǎn)生的Mesna在尿路中的濃度足以起到同樣的保護作用。
�。�2）與CTX合用
高劑量化療合并骨髓或干細胞移植的過程中，常常要用到大劑量的CTX，此時它的劑量可達到1.0-3.0g/m2/d，出血性膀胱炎的發(fā)生率可高達30%。Mesna的應用有效地減少了出血性膀胱炎的發(fā)生，與水化、利尿、膀胱沖洗等方法合用效果更好。
Mesna的劑量通常為CTX總劑量的40%，分4次給藥，分別在CTX應用前、CTX應用后第3、6、9小時靜脈沖入。
（3）對既往應用CTX時出現(xiàn)過出血性膀胱炎的患者或曾接受過盆腔放療的患者應用Mesna也有一定的保護作用。
六.白介素-11 （IL-11）
化療引起的骨髓抑制及與之相關的貧血、白細胞減少癥和血小板減少癥是很多化療藥物的劑量限制性毒性。盡管幾種生長因子的應用，如促紅細胞生長素、集落刺激因子的出現(xiàn)大大減輕了貧血及粒細胞減少癥對患者的危害。但血小板減少卻是一個一直都未解決的問題。雖然輸注血小板可暫時緩解血小板減少，但這種作用僅是暫時的，同時還可能出現(xiàn)其它問題：如感染、輸血反應、抗體產(chǎn)生。因此臨床上對促進血小板生長因子的需要十分迫切。
在尋找血小板生長因子的過程中，人們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了TPO（促血小板生長素）、干細胞因子（c-kit片段）、白細胞介素1、3、6、11和GM-CSF，其中白細胞介素11（IL-11）顯示了較好的作用。重組人的IL-11（rhIL-11）由美國Genetics Institute （GI）公司研制成功，1997年11月經(jīng)FDA批準上市，商品名為Neumega，它是目前治療化療導致的血小板減少癥的的唯一有效的藥物。
1.生物學特性和藥理作用
人體內(nèi)的IL-11是由原始骨髓基質(zhì)細胞系產(chǎn)生的，它能刺激原始造血干細胞的生長，并能促進巨噬細胞前體細胞的分化和成熟。動物實驗表明，IL-11能促進血小板計數(shù)的恢復，并能緩解骨髓抑制動物的血小板減少癥。
Neumega是重組人的IL-11，是通過基因工程技術(shù)，在大腸桿菌中通過DNA重組方法生產(chǎn)。它由177個氨基酸組成的多肽，分子量為1900D，無糖基化。rhIL-11與天然的178個氨基酸的IL-11比較，末端僅少一個脯氨酸，但兩者在體內(nèi)和體外的活性沒有差別。臨床前研究表明在rhIL-11作用下，體內(nèi)發(fā)育成熟的巨核細胞在超微結(jié)構(gòu)上是正常的，形成的血小板在形態(tài)、功能和壽命方面也與正常的血小板相同。
rhIL-11無論是靜脈應用還是皮下注射，其藥代動力學均顯示線性特點。靜脈注射不同劑量的rhIL-11時，其血漿半衰期均為1.8-2.3小時，血漿清除率為2.2-2.7ml/min/kg。皮下注射不同劑量的rhIL-11時，血漿半衰期為6.9-8.1小時，生物利用度為69%。反復多次皮下注射其代謝特點無變化。
2.臨床研究
最早開展的一項多中心、隨機、安慰劑對照的臨床研究明確了rhIL-11的作用。93例已接受過1周期化療的患者入組，這些患者在第1周期的化療中，均因為嚴重的血小板減少接受過血小板輸注。入組患者隨機分為3組：第2周期化療后分別接受rhIL-11 50μg/kg、25μg/kg和安慰劑治療共14-21天。結(jié)果接受50μg/kg rhIL-11治療的17例患者中8例沒有因為血小板減少再一次接受血小板輸注，而安慰劑組的28例患者中僅有1例沒有接受血小板輸注，其余的27例患者均因為血小板計數(shù)≤20000/mm3而接受血小板輸注（P<0.05）。提示rhIL-11 50μg/kg能顯著減少由于血小板降低而輸注血小板事件的發(fā)生。
另一組77例乳腺癌患者中，所有患者均接受同樣的化療方案：CTX 3200mg/m2 + ADM 75mg/m2，所有患者在治療中均使用G-CSF，按患者是否接受化療隨機分為注射rhIL-11 50μg/kg或安慰劑組。結(jié)果需rhIL-11治療組的40 例患者中僅有13例（32.5%）由于血小板減少接受血小板輸注，而對照組的37例患者中有22例（59%）接受血小板輸注（P=0.03）。既往未作過化療的患者，由于血小板減少接受血小板輸注在治療組和對照組分別為27%和41%；既往作過化療的患者則分別為36%和87.5%，表明rhIL-11在經(jīng)過多次化療后出現(xiàn)血小板減少癥的患者中仍能獲得更好的療效。同時，它還能縮短血小板計數(shù)恢復到50000/mm3以上的時間（9.3天和13.0天，P=0.01）。
基于以上研究，rhIL-11已于1997年被美國FDA批準上市，用于化療所致嚴重血小板減少癥的治療。但在自體骨髓移植中，rhIL-11不能降低血小板輸注事件的發(fā)生率，同時還會出現(xiàn)水腫和較高的心血管系統(tǒng)的不良反應。
3.不良反應
主要的不良反應為水鈉潴留，患者可出現(xiàn)周圍性水腫、呼吸困難、疲乏，嚴重者出現(xiàn)胸水、腹水、心包積液。水鈉潴留可導致血紅蛋白、紅細胞計數(shù)下降，有時患者還需輸注紅細胞。注射局部可出現(xiàn)疼痛、紅腫，還有少數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、厭食、暫時性視力模糊（由視神經(jīng)乳頭水腫所致）、抗體形成、過敏等。部分患者出現(xiàn)心血管方面的不良反應，如心率不齊、暈厥、心動過速、房顫等。
4.用法用量
rhIL-11一般在化療完成后6~24小時開始皮下注射，劑量為50μg/kg，每日一次，連用14天，或直到血小板最低點過后計數(shù)≥100，000/mm3方可停藥。往往注射5~9天左右血小板數(shù)量開始上升，停止給藥后連續(xù)7天血小板仍繼續(xù)上升并于14天內(nèi)恢復至基數(shù)水平。
雖然，rhIL-11是目前唯一批準用于血小板減少癥治療的藥物，但由于它對血小板生長的刺激程度僅為中等，同時應用中又有一系列不良反應，因此人們還在不斷研究以期開發(fā)出療效更好、毒性更低的藥物。目前正在進行研究的藥物有融合蛋白PIXY321、C-mpl片段模擬肽、高度親和的白介素3受體片段IL3-synthokine等。也有學者試圖聯(lián)合應用幾種有效藥物綜合治療血小板減少癥。
七.亞葉酸鈣（CF）
1.生理活性
CF（N5-甲酰亞葉酸）是葉酸的活性形式，也是人體一種必需的營養(yǎng)因子。它是四氫 葉酸的甲酰衍生物，在體內(nèi)經(jīng)維生素B12的作用脫去甲基形成四氫葉酸。后者在絲氨酸轉(zhuǎn)羥甲基酶的作用下生成N-甲酰四氫葉酸。N-甲酰四氫葉酸能促使脫氧尿苷酸（dUMP）生成脫氧胸苷酸（dTMP），而dTMP是參與DNA合成的重要成分。因此，葉酸與嘌呤、嘧啶的合成及氨基酸的代謝密切相關。
2.藥理作用及臨床應用
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