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關(guān)鍵詞：心肌保護(hù)
【摘要】 心肌保護(hù)近年來的發(fā)展多注重基礎(chǔ)研究緊密聯(lián)系臨床，積極轉(zhuǎn)化為臨床實踐，心肌保護(hù)液的添加成分、減輕炎癥反應(yīng)的策略、缺血預(yù)調(diào)在臨床方面的應(yīng)用都是學(xué)者們高度關(guān)注的重要部分，能夠轉(zhuǎn)化到臨床，成為有效的心肌保護(hù)措施。
【關(guān)鍵詞】 心肌保護(hù)；缺血預(yù)調(diào)；炎癥反應(yīng)
【Abstract】 Recent years，the development of myocardial protection emphasized in what can provide tight junction between fundamental research and clinical practice.scholars pay highly attention to the elements added to cardioplegia，strategy to reduce inflammatory reaction，the application of ischemic preconditioning in clinical practice，which can be translate into clinical and become efficiently strategy for myocardial protection.
【Key words】 myocardial protection；ischemic preconditioning；inflammatory reaction
盡管心肌保護(hù)已經(jīng)發(fā)展了多年，但在急性心梗的治療及心臟手術(shù)的臨床應(yīng)用當(dāng)中，心肌保護(hù)的方法和效果有待于進(jìn)一步開拓。近年來在心肌保護(hù)液的添加成分、控制全身炎癥反應(yīng)、缺血預(yù)調(diào)等方面有些新的觀點及進(jìn)展，本文就此綜述如下。
1 心肌保護(hù)液的進(jìn)展
1.1 β受體阻滯劑的應(yīng)用 β受體阻滯劑能減輕缺血再灌注損傷的程度，減少氧耗，穩(wěn)定細(xì)胞膜［1］。大劑量的β受體阻滯劑會影響心肌收縮力，而超短效的選擇性β受體阻滯劑艾司洛爾(Esmolol)分布半衰期只有2min，它的負(fù)性收縮力副作用在灌注停止后不久便消失。臨床研究顯示艾司洛爾在持續(xù)性常溫灌注冠脈時具有心肌保護(hù)的效果，幾乎無負(fù)性肌力的副作用［2］。最近一項動物實驗表明，在家兔氧合心肌保護(hù)液內(nèi)加入大劑量的艾司洛爾誘導(dǎo)心臟停搏，能提供良好的心肌保護(hù)效果，能加強(qiáng)心肌氧的供需平衡，增加缺血區(qū)域的血流量［3］。艾司洛爾作為心肌保護(hù)液的添加劑有望成為心肌保護(hù)的標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)，當(dāng)然還需要進(jìn)一步的實驗證實。
1.2 葡萄糖－胰島素(G-I)心肌保護(hù)液 葡萄糖－胰島素－鉀(G-I-K)液可以防治心肌缺血，改善缺血心肌的代謝狀態(tài)，已經(jīng)應(yīng)用于臨床。Rao等［4］隨機(jī)分配56例冠脈搭橋(CABG)患者進(jìn)入4組，停搏液里按不同濃度的葡萄糖(42mmol/L或者84mmol/L)，同時含或不含胰島素10u/L，測定術(shù)后心肌的代謝狀況及左室功能，在此試驗中G-I心肌保護(hù)液被證明具有良好的心肌保護(hù)效果，42mmol/L組具有更好的代謝及左室功能的恢復(fù)。但是最近的一項在高危急診CABG患者當(dāng)中進(jìn)行的G-I心肌保護(hù)液的試驗卻沒有取得顯著的心肌保護(hù)效果［5］，關(guān)于G-I心肌保護(hù)液仍然有待于進(jìn)一步研究。
1.3 含L-精氨酸的心肌保護(hù)液 一氧化氮（NO）能夠舒張血管，抑制細(xì)胞凋亡，減輕缺血再灌注損傷，其心肌保護(hù)作用早已被證實，因此NO的供體L-精氨酸受到了學(xué)者們的關(guān)注［6］。有一系列研究［7］表明，心肌保護(hù)液中加入L-精氨酸可以增加NO的釋放，轉(zhuǎn)而提高心肌保護(hù)的效果，更好地促進(jìn)心臟功能的恢復(fù)。Wallace在一次小樣本的隨機(jī)化試驗當(dāng)中發(fā)現(xiàn)：從移植的大隱靜脈灌注含有L-精氨酸的心肌保護(hù)液，會導(dǎo)致冠狀動脈阻力減小，血流量增加，而且，這一組CABG患者血漿的L-瓜氨酸含量增加，提示是由于L-精氨酸生成NO增多所致，成為NO心肌保護(hù)作用的證據(jù)［8］。一項前瞻性的隨機(jī)化試驗［9］表明，采用富含L-精氨酸的含血心肌保護(hù)液誘導(dǎo)心臟停搏的CABG組患者術(shù)后肌鈣蛋白T（TnT）釋放明顯低于對照組，而TnT是心肌損傷最為敏感的標(biāo)志物，其釋放程度同心肌損傷的程度呈正相關(guān)，因此證明了富含L-精氨酸的含血心肌保護(hù)液的臨床效果。
2 控制全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的策略
眾所周知，心臟手術(shù)體外循環(huán)過程中血液直接接觸異物表面、手術(shù)創(chuàng)傷，器官缺血再灌注導(dǎo)致白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞激活、體溫變化、腸道內(nèi)毒素釋放等均可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)，炎性細(xì)胞因子、補體、中性粒細(xì)胞相繼被激活，造成術(shù)后心功能受損，全身重要器官功能不良，嚴(yán)重影響患者的恢復(fù)［10］。因此控制全身炎癥反應(yīng)有利于心肌保護(hù)。
2.1 類固醇類藥物 Giomarelli等［11］進(jìn)行了一項類固醇類藥物干預(yù)試驗，20例體外循環(huán)CABG患者分為兩組，試驗組術(shù)前靜脈注射1g甲基強(qiáng)的松龍，體外循環(huán)后靜脈注射125mg，進(jìn)入ICU后每隔6h注射125mg，共4次，對照組靜脈注射生理鹽水。結(jié)果表明甲基強(qiáng)的松龍可降低體外循環(huán)期間的補體激活，增強(qiáng)血管灌注血流、穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)溶酶體膜、防止細(xì)胞分解死亡、減少炎性細(xì)胞因子如白介素6（IL-6）、白介素8(IL-8)的釋放，提高白介素10(IL-10)的水平，在抑制體外循環(huán)炎癥反應(yīng)的同時也能減輕心肌及肺臟的缺血再灌注損傷。
2.2 多培沙明(Dopexamine) 對心臟收縮力及血管擴(kuò)張均有影響，它作用于心肌β2受體和外周多培沙明受體，能擴(kuò)張腎臟及其他內(nèi)臟血管的微循環(huán)和對腸道黏膜屏障產(chǎn)生保護(hù)作用，可減輕體外循環(huán)缺血再灌注引起的內(nèi)毒素及炎癥反應(yīng)［12］。
2.3 H2(組胺)受體拮抗劑 組胺由人體肥大細(xì)胞合成，是急性炎癥反應(yīng)中的一種重要介質(zhì)，它通過與細(xì)胞H受體結(jié)合發(fā)揮其效應(yīng)。心臟手術(shù)中魚精蛋白肝素復(fù)合物可導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)，其機(jī)制之一就是組胺的釋放，這也就是H2受體拮抗劑的潛在抗炎機(jī)制。體外循環(huán)過程中應(yīng)用西咪替丁可減輕魚精蛋白引起的血流動力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)，還可降低血漿IL-8水平和減少中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的釋放［13］。
2.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI) 不僅通過降低血管緊張素Ⅱ的血漿濃度和利尿作用來降低血壓，降低心肌梗死和心血管病死亡危險，而且也有著直接的抗感染作用，可以使體外循環(huán)心臟術(shù)后的IL-6水平降低。而IL-6是一種炎性因子，同術(shù)后心肌損傷有著密切關(guān)系，它的降低提示著全身炎癥反應(yīng)的減輕［14］。
2.5 烏斯他�。鞍酌敢种苿� 能有效抑制中性粒細(xì)胞激活的產(chǎn)物－中性粒細(xì)胞蛋白酶，而且間接抑制補體C3a和炎性因子IL-8的產(chǎn)生，由于大量的中性粒細(xì)胞蛋白酶會降低體外循環(huán)后肺臟氣體交換的功能，故烏斯他丁有降低再灌注后肺損傷的作用［15］。
2.6 抑肽酶 抑肽酶是一種絲氨酸蛋白酶抑制劑，能減少CPB中失血和輸血用量，抑制激肽釋放酶和纖溶酶，抑制補體C5a、中性粒細(xì)胞整合素的表達(dá)和選擇素的脫落，降低炎性因子IL-8的水平和彈性蛋白酶的活性，還能夠抑制中性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集，促進(jìn)術(shù)后肺功能的恢復(fù)，臨床上表現(xiàn)為毛細(xì)血管滲漏減少，周圍血管阻力和血壓穩(wěn)定，缺血后心肺功能改善［16］。
2.7 免疫藥物 腫瘤壞死因子具有加重心肌缺血再灌注損傷的作用，應(yīng)用腫瘤壞死因子抗體也可以減少與之有關(guān)的系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，從而減輕心肌損傷［17］。在一項關(guān)于補體抑制劑治療的臨床研究中，F(xiàn)itch在體外循環(huán)前用人工重組的C5單鏈抗體經(jīng)由靜脈給藥，顯著減輕了術(shù)后的炎性反應(yīng)及心肌損傷［18］。
2.8 肝素涂層體外循環(huán)管道(heparin-coated circuits，HCC) HCC能夠?qū)谷硌装Y反應(yīng)，起到一定的心肌保護(hù)作用�？寡讬C(jī)制有：(1)肝素涂層改變了體外循環(huán)管道的表面，使補體片段C3b不易與管道表面結(jié)合，導(dǎo)致H因子和Ｉ因子對C3b的裂解增加，從而抑制補體激活的替代途徑。(2)補體激活的一些成分被吸附在HCC表面，降低了補體的激活；(3)HCC應(yīng)用后肝素用量明顯降低，肝素-魚精蛋白復(fù)合物水平相應(yīng)降低，從而使激活的補體降低。(4)應(yīng)用HCC能明顯抑制促炎性細(xì)胞因子IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子(TNF-α)等釋放，增加抗炎因子IL-10的水平，降低中性粒細(xì)胞與心肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，降低炎癥反應(yīng)［19］。
2.9 白細(xì)胞濾器 可在一定程度上消除因白細(xì)胞過度聚集引發(fā)的一系列病理過程，從而減輕在此基礎(chǔ)上的炎癥反應(yīng)的過度激活，白細(xì)胞濾器在缺血再灌注的早期應(yīng)用能提供良好的心肌保護(hù)，促進(jìn)心肌細(xì)胞的功能恢復(fù)及減輕內(nèi)皮細(xì)胞的損害［20］，在慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者經(jīng)歷體外循環(huán)心臟手術(shù)時的應(yīng)用能夠提供更好的氧合指數(shù)，縮短入住ICU時間［21］。
2.10 超濾 指應(yīng)用對流的原理將血漿中的水分和低分子物質(zhì)濾出的過程，因為體外循環(huán)在兒科病例中造成的血液稀釋最明顯，所以超濾可能對小兒心臟手術(shù)效果最顯著，這項技術(shù)的應(yīng)用與術(shù)中術(shù)后血流動力學(xué)的穩(wěn)定和節(jié)段性心肌功能的提高明顯相關(guān)［22］。
2.11 自體肺作為氧合器 Drew-Anderson技術(shù)是以病人自體肺組織為氧合器建立體外循環(huán)，這樣就可以完全避免使用人工氧合器，其操作方法為：經(jīng)右心房和肺動脈插管建立右心轉(zhuǎn)流，經(jīng)左心房和主動脈插管建立左心轉(zhuǎn)流，形成雙泵灌注。該技術(shù)可以明顯抑制炎性因子的產(chǎn)生，對肺功能起到保護(hù)作用，同時也起到良好的心肌保護(hù)作用，減輕了炎性損傷對心功能的影響。目前此技術(shù)已經(jīng)被用于冠狀動脈搭橋術(shù)中，有著廣闊的應(yīng)用前景［23］。
3 Na+-H+交換抑制劑
研究表明，Na+-H+交換抑制劑在調(diào)制細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+、pH值、滲透壓、防治缺血再灌注損傷方面起著關(guān)鍵作用［24］。缺血再灌注時H+堆積，與Na+交換增加，在能量不足的情況下細(xì)胞內(nèi)Na+的清除不能完全依靠鈉鉀泵，還通過Na+－Ca2+交換，從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，加重心肌損傷，采用Na+-H+交換抑制劑如HOE-642、二甲基阿米洛利(DMA)可以抑制Ca2+超載，減輕細(xì)胞水腫，抑制心肌細(xì)胞凋亡，減輕心肌損傷的程度，加快心臟功能恢復(fù)及再灌注后離子動態(tài)平衡的恢復(fù)［25］。Theroux［26］等在有關(guān)Na+-H+交換抑制劑的一次大宗研究中入選了11590個不穩(wěn)定心絞痛或者無ST段抬高的心�；颊咭约案呶Ｐ难芡饪剖中g(shù)的患者，隨機(jī)化給予安慰劑或者3種不同劑量的Na+-H+交換抑制劑HOE-642，雖然試驗結(jié)果在死亡率、心肌損傷程度方面用藥組與安慰劑組相比并無明顯優(yōu)勢，但是數(shù)據(jù)分析表明大劑量HOE-642組的CABG患者術(shù)后有著顯著降低的致殘率。這些初步臨床試驗結(jié)果是令人鼓舞的，有必要對與此有關(guān)的臨床研究方面進(jìn)行深入的探討研究，為Na+-H+交換抑制劑的進(jìn)一步臨床應(yīng)用奠定基礎(chǔ)。
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