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4 心肌缺血預(yù)調(diào)(ischemic preconditioning，IP)
4.1 阻斷血流的IP 缺血預(yù)調(diào)是強(qiáng)有力的心肌保護(hù)方式，是內(nèi)源性的對心肌缺血的預(yù)適應(yīng)過程，其保護(hù)作用可分為兩個時相，即早期和延遲時相，早期時相可以從幾分鐘到2~3h不等，延遲時相一般在預(yù)調(diào)后12~24h［27］。Kallner等研究［28］證明，CABG時阻斷冠狀動脈左前降支2～3min，復(fù)灌4～5min，可以對心臟產(chǎn)生心肌保護(hù)。其機(jī)制與降鈣素基因相關(guān)肽（calcitoningene related peptide，CGRP）的釋放有關(guān)，從而在人體上證實了局部心肌IP可以對全心缺血再灌注損傷產(chǎn)生心肌保護(hù)作用，有利于CABG患者術(shù)后心室功能的恢復(fù)。
4.2 藥物IP 經(jīng)典的缺血預(yù)調(diào)在臨床應(yīng)用當(dāng)中需要暫時阻斷血流，只適合于心外科病人，不適用于心內(nèi)科病人，為了彌補(bǔ)上述不足，人們更加著眼于藥物誘導(dǎo)缺血預(yù)調(diào)的方法。
4.2.1 腺苷IP Wei等［29］將30例CABG患者隨機(jī)分為試驗組及對照組，在試驗組患者體外循環(huán)開始前經(jīng)由Swan-Ganz導(dǎo)管連接上腔靜脈管口按650μg/kg的劑量，100μg（kg·min）速度注射腺苷，而后開始體外循環(huán)，對照組不用藥，結(jié)果顯示，應(yīng)用腺苷進(jìn)行缺血預(yù)調(diào)后CK-MB的釋放減少，心臟指數(shù)上升，有利于心肌功能恢復(fù)；但Belhomme在一項隨機(jī)化的研究［30］中采用腺苷預(yù)調(diào)CABG患者，發(fā)現(xiàn)肌鈣蛋白I（TnI）釋放的峰值組間差異無顯著性，而ecto-5’核苷酸酶（蛋白激酶C激活的標(biāo)記物）在預(yù)調(diào)組顯著升高，提示腺苷可以激活蛋白激酶C的預(yù)調(diào)通路，但難以獲得令人滿意的心肌保護(hù)效果，而且腺苷激動劑還可能引起低血壓、心臟驟停、腎血管收縮，對疼痛敏感等不良反應(yīng)。但是在有關(guān)急性心肌梗死(AMI)的臨床研究中，腺苷的心肌保護(hù)效果是令人鼓舞的［31，32］，AMI患者由靜脈給予腺苷預(yù)調(diào)后行再灌注治療(溶栓或者PTCA)，可以減輕前壁心梗的程度。在腺苷的二期臨床試驗［31］當(dāng)中，腺苷組AMI發(fā)生率、6個月后死亡率及心衰事件的發(fā)生率均降低，雖然和對照組相比沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義，據(jù)分析可能與有些患者心肌沒有得到充分的再灌注有關(guān)。
4.2.2 麻醉藥物IP 近來的研究證實，揮發(fā)性麻醉藥物包括七氟烷、異氟烷也能提供心肌保護(hù)作用［33，34］，這種保護(hù)作用定義為麻醉藥誘導(dǎo)的預(yù)調(diào)，類似于缺血預(yù)調(diào)，但機(jī)制尚未闡明，可能和ATP敏感的鉀離子通道有關(guān)。De Hert［33］認(rèn)為采用七氟烷麻醉同采用異丙酚麻醉的CABG患者相比較，前者心肌酶釋放減少，術(shù)后心臟功能恢復(fù)提高。這些臨床的初步證據(jù)提示麻醉藥誘導(dǎo)的預(yù)調(diào)對人體心肌的保護(hù)作用，盡管有待大宗臨床研究驗證，但的確為臨床預(yù)防心肌缺血提供了新的方向。
4.3 IP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 Karck［35］在離體兔心上評價D-Ala2-D-Leu5腦啡肽(DADLE)(δ阿片受體激動劑)預(yù)調(diào)的心肌保護(hù)效果，顯示δ阿片受體激活后的保護(hù)效果等同于經(jīng)典的缺血預(yù)調(diào)，對于缺血后心功能的恢復(fù)有益處，而且此效果可被納洛酮所逆轉(zhuǎn)，充分提示了缺血預(yù)調(diào)有著阿片類受體的調(diào)制。線粒體的ATP敏感的鉀離子通道也參與了缺血預(yù)調(diào)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，但是對于鉀離子通道開放劑的效果仍然眾說紛紜，各執(zhí)一詞，有的研究［36］提示，其功效與線粒體內(nèi)Ca2+顯著減少及膜電壓變化有關(guān)，而另外的研究［37］報道則表明幾乎沒有膜電壓的變化，也沒有Ca2+及生物能學(xué)的變化。Loubani等［38］認(rèn)為線粒體ATP敏感的鉀離子通道并不是缺血預(yù)調(diào)所致心肌保護(hù)的最終效應(yīng)器，而p38分裂素激活的蛋白激酶可能是缺血預(yù)調(diào)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的一個重要角色，然而，目前多數(shù)研究認(rèn)為，如果對其阻斷，則會減輕缺血預(yù)調(diào)的心肌保護(hù)作用，并且認(rèn)為其在調(diào)節(jié)反應(yīng)性氧化產(chǎn)物(ROS)，促進(jìn)氧化磷酸化及Ca2+的穩(wěn)態(tài)方面有著重要作用，單純的應(yīng)用某種鉀通道阻滯劑或開放劑進(jìn)行研究得出某種論斷的方法對于結(jié)果的解釋通常缺乏說服力，仍有待于進(jìn)一步深入研究［39］。
4.4 IP同細(xì)胞凋亡 Zhao等研究［40］表明，IP可上調(diào)Bcl-2和下調(diào)p53基因的表達(dá)，改變抗凋亡蛋白和促凋亡蛋白的平衡，抑制心肌細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮保護(hù)作用。然而Wu等［41］研究結(jié)果表明，IP的心肌保護(hù)效果同心肌細(xì)胞的凋亡并沒有關(guān)系，最近Okubo等［42］證明，IP效應(yīng)可以減少心肌細(xì)胞凋亡，而且認(rèn)為D阿片受體(delta-opioid receptor，DOR)起著IP信號傳導(dǎo)的重要作用，看來IP在心肌細(xì)胞凋亡方面是有一定效果，但和不同IP的方式、作用機(jī)制、實驗方法等密切相關(guān)，目前尚未完全明了，有關(guān)IP同凋亡的研究仍有待于進(jìn)一步深入。
4.5 IP結(jié)語 IP調(diào)動內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制，通過各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，進(jìn)而觸發(fā)信號分子事件的連鎖反應(yīng)，激活轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)保護(hù)性蛋白的基因表達(dá)從而降低細(xì)胞的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，提高心肌細(xì)胞自身對缺血、缺氧的耐受能力，為心肌保護(hù)提供了一個新的途徑。隨著對IP機(jī)制研究不斷地深入及臨床實施IP方法的不斷改進(jìn)，IP在心肌保護(hù)方面的效應(yīng)將會更加明顯。
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