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關(guān)鍵詞：納洛酮
納洛酮（naloxone）于1960年合成，1963年開始用于臨床。近年來隨著研究深入，內(nèi)源性阿片肽主要是β-內(nèi)啡肽（β-EP）在各種疾病的病理生理過程進(jìn)一步明確。納洛酮作為阿片受體的特異性拮抗劑，能阻斷和逆轉(zhuǎn)內(nèi)源性阿片肽的毒性作用，目前已廣泛應(yīng)用于臨床各學(xué)科�，F(xiàn)就近幾年的臨床應(yīng)用狀況綜述如下。
1 納洛酮的藥理作用
1.1 藥代動(dòng)力學(xué) 納洛酮又稱丙烯嗎啡酮，為羥二氫嗎啡酮的衍生物，其鹽酸鹽熔點(diǎn)200℃~205℃，溶于水和乙醇，不溶于乙醚。靜脈和氣管內(nèi)給藥1~2min生效；肌注和皮下注射5~10min見效；口服效果差，僅為腸外給藥作用的1/50。血漿半衰期90min，重復(fù)用藥才能保持有效的血藥濃度，作用持續(xù)時(shí)間45~90min。納洛酮能自由通過血腦屏障，其通過速度是嗎啡的12倍，給藥5min腦內(nèi)濃度比血漿高4.6倍，全身血藥濃度平行下降。納洛酮的主要代謝方式是在肝臟進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化與葡萄糖醛酸結(jié)合，72h內(nèi)70%納洛酮在肝臟代謝，經(jīng)尿排出［1］。
1.2 納洛酮的作用原理 納洛酮是μ.κ.δ受體競爭性拮抗劑而無激動(dòng)活性，與阿片受體的親和力大于嗎啡和腦啡肽，能競爭性地阻斷阿片樣物質(zhì)和內(nèi)源性阿片肽介導(dǎo)的各種效應(yīng)［2］。內(nèi)源性阿片肽的主要生理作用為：（1）鎮(zhèn)痛作用。針刺麻醉效應(yīng)與內(nèi)源性阿片肽升高有關(guān)；（2）抑制呼吸。內(nèi)源性阿片肽通過降低腦干神經(jīng)細(xì)胞對二氧化碳的敏感性而抑制呼吸。新生兒及早產(chǎn)兒周期性呼吸、呼吸暫停及低血壓等則與血漿及腦脊液中內(nèi)啡肽水平增高有關(guān)；（3）降低血壓、減慢心率；（4）能促進(jìn)垂體釋放生長激素、促甲狀腺素等；抑制促性腺激素、ACTH和垂體后葉素的釋放；可升高血糖；（5）促進(jìn)缺血性腦水腫的形成和發(fā)展［3］。
1.2.1 納洛酮治療各種休克的作用機(jī)制 有效循環(huán)血量的銳減是各種休克的根本原因。而人體在休克情況下，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦釋放因子促使腺垂體釋放ACTH和β-EP。β-EP能作用于腎上腺髓質(zhì)或交感神經(jīng)末梢，產(chǎn)生心血管神經(jīng)抑制作用，對休克病理生理的演變具有重要作用。納洛酮通過拮抗應(yīng)激狀態(tài)下大量釋放的β-EP，使前列腺素和兒茶酚胺的循環(huán)機(jī)制得以重建［4］，同時(shí)它能迅速逆轉(zhuǎn)β-EP對循環(huán)和呼吸的抑制，有助于中樞神經(jīng)與心肌功能的恢復(fù)。
1.2.2 納洛酮治療顱腦損傷的作用機(jī)制 在顱腦損傷中，機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，下丘腦釋放因子，促使腺垂體釋放ACTH和β-EP，從而引起心腦等重要臟器功能障礙。同時(shí)加重腦組織水腫區(qū)半暗帶的大腦神經(jīng)元突觸傳遞障礙。納洛酮為阿片受體拮抗劑，透過血腦屏障快，其親和力大于阿片肽，使用納洛酮后一方面反饋抑制了下丘腦垂體分泌內(nèi)源性阿片肽，另一方面由于納洛酮對特異性阿片肽受體的有效拮抗而加速了外周血漿β-EP的分解，并與腦內(nèi)嗎啡受體結(jié)合，使β-EP失活。另外還具有抗凝、降低血黏度作用，能增加腦缺血區(qū)血流量。抑制花生四烯酸（AA）的代謝，調(diào)節(jié)前列腺素和血栓素平衡，改善微循環(huán)，減輕腦水腫，促進(jìn)損傷神經(jīng)功能恢復(fù)，從而逆轉(zhuǎn)顱腦損傷引起的神經(jīng)功能障礙。
1.2.3 納洛酮治療新生兒呼吸抑制的作用機(jī)制 早產(chǎn)兒、胎兒窘迫、新生兒窒息及新生兒疾病時(shí)，可導(dǎo)致β-EP顯著升高，其血漿濃度與新生兒窒息程度密切相關(guān)。β-EP可能參與了新生兒窒息后腦損傷的病理生理機(jī)制［5］。納洛酮通過拮抗β-EP可用于改善新生兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制和呼吸功能低下；縮短新生兒原發(fā)性窒息和嬰兒窒息綜合征的窒息時(shí)間；增加新生兒缺氧后的腦灌注、減輕腦水腫等。
1.2.4 納洛酮在心、肺、腦復(fù)蘇過程的作用機(jī)制 在心、肺、腦復(fù)蘇過程中機(jī)體經(jīng)歷了血液循環(huán)停止，繼發(fā)嚴(yán)重缺氧、酸中毒等病理過程，β-EP大量釋放，增大了心、肺、腦復(fù)蘇的難度。納洛酮能通過以下渠道使復(fù)蘇成功率明顯提高：（1）納洛酮能逆轉(zhuǎn)β-EP所介導(dǎo)的心肺腦功能抑制使內(nèi)臟神經(jīng)放電加強(qiáng)、兒茶酚胺釋放增加，使復(fù)蘇中外源性腎上腺素效應(yīng)得到更好發(fā)揮；同時(shí)能增加腦缺血區(qū)血流量、減輕腦水腫，促進(jìn)復(fù)蘇成功。（2）納洛酮通過其非特異的非阿片受體作用增加復(fù)蘇的成功率。①抗氧化作用；②穩(wěn)定肝溶酶體膜，減少生物活性因子（如心肌抑制因子）的釋放；③抑制花生四烯酸代謝，減少血栓素A2和白三烯的合成和釋放，抑制血小板聚集，防止DIC的發(fā)生；④恢復(fù)膜泵Na＋－K＋-ATP酶功能，使離子轉(zhuǎn)運(yùn)正常進(jìn)行，解除細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載，減少或避免細(xì)胞死亡；⑤直接加強(qiáng)心臟腎上腺素β-受體的效應(yīng)［3］。
2 納洛酮的臨床應(yīng)用
2.1 治療休克 任成山等［6］通過測定26例危重休克患者的血漿β-EP含量，結(jié)果明顯高于對照組，其中14例患者首次靜脈注射納洛酮0.8mg，1h后血壓升至正常，復(fù)查血漿β-EP含量亦明顯下降，與正常對照組比較有顯著差異。周府伯等［7］應(yīng)用納洛酮、生脈治療老年人急性心肌梗死并發(fā)休克11例，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，加用生脈和納洛酮可使患者升高血壓和穩(wěn)定心率，使病死率明顯降低。杜可周等［8］用納洛酮治療腎綜合征出血熱重度休克患者18例，取得了滿意的療效，在快速擴(kuò)容的同時(shí)，加用納洛酮可迅速糾正休克，使休克持續(xù)的時(shí)間縮短，從而有利于腎血流量增加，減輕腎損傷，提高治愈率。早期應(yīng)用納洛酮，能使血壓迅速改善，提高存活率。國外已將納洛酮用于各類休克患者，取得滿意療效。
2.2 治療顱腦損傷 繆建平等［9］報(bào)道，將急性顱腦損傷患者隨機(jī)分為納洛酮治療組（治療組）和常規(guī)治療組（對照組）各40例。前者在顱腦損傷后12h以內(nèi)，以常規(guī)治療為基礎(chǔ)，再給予納洛酮12~16mg，靜脈滴注，24h維持，連續(xù)3天后劑量改為4.8mg，連續(xù)7天，10天為1個(gè)療程。治療組用納洛酮后血漿β-EP均值較對照組下降明顯。療效觀察，治療組總有效率達(dá)92.5%，對照組總有效率達(dá)75.5%，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理其差異顯著。王克定等［10］用0.8~1.2mg加入5%葡萄糖250ml，靜脈滴注，每日1次，共14天，治療腦梗死60例，總有效率為94%，優(yōu)于丹參組，明顯優(yōu)于維腦路通組，差異性顯著，且治療組1天之內(nèi)顯效率為33%。魚桂芳等［11］用納洛酮4.0mg加入5%葡萄糖500ml，靜脈滴注，每日1次，共14天，治療急性腦梗死30例中，基本治愈8例，顯效9例，進(jìn)步10例，總有效率為90%。
2.3 治療兒科疾病 張愛國等［12］報(bào)道，在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用納洛酮治療新生兒肺炎伴呼吸衰竭43例，即在吸氧、抗感染、支持療法等綜合治療的基礎(chǔ)上加用納洛酮20~40μg／（kg·次）治療，每日1次靜脈注射，再給予0.2mg加入5%葡萄糖液40ml中靜脈滴注4h，每日1次，連用3天。結(jié)果治療組與對照組（常規(guī)綜合治療組）有效率分別為88.4%和55.9%，兩組病死率分別為4.65%和20.58%，差異具有顯著性。張亞京等［13］報(bào)道應(yīng)用納洛酮治療中、重度新生兒缺氧缺血性腦�。℉IE）50例，并與對照組20例對照，結(jié)果顯示，治療組加用納洛酮后，臨床癥狀和體征均呈明顯好轉(zhuǎn)或消失，療效顯著；在4~6天和7~10天的NBNA評分均值均明顯優(yōu)于對照組，表明納洛酮有縮短HIE病程的作用。
2.4 用于心肺復(fù)蘇 陳天鐸等［14］用納洛酮治療心臟驟停41例，復(fù)蘇成功率為42.9%，遠(yuǎn)較常規(guī)治療復(fù)蘇成功率14.3%為高，差異有顯著性。
2.5 治療急性中毒 嚴(yán)華［15］先用納洛酮0.8~1.2mg靜脈注射，繼用2.4mg/h加入5%葡萄糖250ml靜脈滴注，治療急性酒精中毒昏迷患者，起效快，一般1~2h清醒。納洛酮也用于鎮(zhèn)靜安眠藥物中毒治療，一般3~8h可清醒，其總有效率為93.8%。華高松等［16］應(yīng)用納洛酮治療急性重度一氧化碳中毒30例結(jié)果表明，能明顯縮短昏迷時(shí)間，降低重度一氧化碳中毒患者的致殘率、植物狀態(tài)和病死率。胡家庭等［17］選擇重度急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒致中毒性心肌病患者68例，隨機(jī)分成兩組，對照組給予洗胃、解毒、給氧、利尿、抗炎等綜合治療，治療組在上述治療基礎(chǔ)上，給予納洛酮0.8~1.2mg靜脈注射，而后0.4~0.8mg／h靜脈注射維持，直至清醒。治療組的治愈率為76.4%，對照組為61.7%，差異有顯著性。丁勇［18］報(bào)道用納洛酮搶救地西泮中毒，療效顯著而安全。余長河等［19］報(bào)道了使用納洛酮與解磷定注射液聯(lián)合搶救重度有機(jī)磷中毒合并呼吸衰竭62例，取得了滿意的療效。
納洛酮臨床應(yīng)用是有效和安全的，有報(bào)道用雙盲法劑量遞增，最后日劑量達(dá)52.3~90.0mg，甚至更高，為常用量的幾十倍甚至上百倍，除常見的惡心、嘔吐、厭食外，未發(fā)現(xiàn)其他危及生命的毒副作用，上述反應(yīng)只需減慢給藥速度即可緩解，一般不需要終止治療。但納洛酮的藥理作用方面尚存在許多謎團(tuán)，仍需臨床工作者和基礎(chǔ)工作者進(jìn)一步深入研究。
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