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摘要 心房顫動（AF）引起的心房電重構(gòu)與離子通道、連接蛋白和血管緊張素及其受體的變化有關(guān)。本文旨在探討AF引起電重構(gòu)的離子通道、連接蛋白和血管緊張素及其受體變化的分子生物學基礎(chǔ)。
關(guān)鍵詞 心房顫動 電重構(gòu) 離子通道 連接蛋白 血管緊張素 分子生物學
心房顫動（AF）是心律失常領(lǐng)域的研究熱點，廣大心電生理專家及臨床心臟科醫(yī)生對其發(fā)生機制、臨床特點及治療進行了積極探討，獲得較多可貴的資料。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，AF及快速心房起搏能引起心房電生理功能的改變，促使AF的發(fā)生和維持，這種現(xiàn)象稱為心房電重構(gòu)，現(xiàn)將其發(fā)生的分子生物學機制的近期資料綜述如下:
1、 AF或快速心房起搏引起的心房電重構(gòu)：
對AF或快速心房起搏引起的心房電重構(gòu)有較多的研究資料。Morillo等[1]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，以400次/分的頻率起搏心房能引起持續(xù)AF，且AF引起的快速心房激動是AF引起心房電重構(gòu)的基礎(chǔ)。隨后許多學者通過快速起搏心房的方法建立實驗模型，來研究快速起搏所導致的心房電生理的變化，即心房電重構(gòu)的特點。部分研究證實[2，3]，AF能降低心房的有效不應期（AERP），AF發(fā)生數(shù)分鐘AERP就會降低，但AERP的降低需持續(xù)數(shù)天致數(shù)周才恢復正常。根據(jù)Janse提出的多子波理論[4] ，AF的發(fā)生并維持是由多個子波共存于心房，這些子波圍繞著處于不應期的肌束或肌小島激動，每一個子波在播散過程中可能消失、分裂或與鄰近的子波融合，從而使整個心房激動與收縮處于紊亂狀態(tài)，所以發(fā)生AF。同時發(fā)現(xiàn)，AF的發(fā)生與維持與子波的數(shù)目有關(guān)，即在AF發(fā)生的心房中，其AF的發(fā)生與維持的基礎(chǔ)是心房能容納至少4-6個折返子波，否則AF不能發(fā)生或即使發(fā)生亦極易自行終止，而心房所能容納的子波愈多AF亦愈易發(fā)生及維持。AF波長等于AERP乘以傳導速度，所以AERP的縮短導致AF波長縮短，這樣心房內(nèi)所能容納的子波數(shù)目增多，AF更容易形成和維持。
2、AF引起心房電重構(gòu)機制的離子通道的分子生物學基礎(chǔ)
2.1 AF的鉀電流變化的分子生物學基礎(chǔ)
鉀離子通道是廣泛存在、種類繁多、十分復雜的一類離子通道。在人心房肌存在的主要有瞬時外向鉀電流（Ito）和持續(xù)外向鉀電流（Iksus）及ATP依賴鉀電流（ATP-dependent K+ current）。瞬時外向鉀電流是動作電位復極早期出現(xiàn)的外向電流，分為兩類：Ito1是復極1期的離子流，Ito2是依賴于肌漿網(wǎng)的Ca離子流。而在人心房肌細胞起主要作用的是Ito1。大量研究證實AF的發(fā)生與心房有效不應期的縮短是密不可分的[5，6]。從理論上講，心房肌細胞復極相外向電流的增加才能導致AERP縮短。但周等人[7]發(fā)現(xiàn)AF患者心房肌細胞外向鉀電流的兩個主要成分Ito和Iksus在不同去極化電壓下均較竇性心律患者明顯減小。Van wagner等[8]亦發(fā)現(xiàn)慢性AF患者左、右心耳Ito的電流密度較竇性心律患者減少。這一矛盾結(jié)果是否有其依據(jù)呢？許等人[9]對AF患者Ito電重構(gòu)的分子生物學基礎(chǔ)進行了研究，他們應用逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）、免疫組化和免疫電鏡方法檢測竇性心律、陣發(fā)性AF、慢性AF患者右心耳組織電壓依賴性kv4.3鉀通道α亞基基因和蛋白進行半定量分析。發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF及慢性AF的kv4.3αmRNA及蛋白的表達水平明顯低于竇律組。而人類Ito1的主要編碼基因是kv4.3α，所以kv4.3αmRNA及蛋白的表達水平明顯降低較好的解釋了AF電重構(gòu)所導致的Ito1電流密度減少。那么，怎樣解釋kv4.3αmRNA及蛋白的表達水平明顯降低與不應期縮短這一矛盾關(guān)系呢？Brudel等[10]認為AF時kv4.3鉀通道基因和蛋白表達下調(diào)是機體細胞阻止心房肌電重構(gòu)AERP縮短而引發(fā)的自身適應結(jié)果，是一被動過程。也就是說，心房肌電重構(gòu)AERP縮短通過某種機制觸發(fā)Ito1電流變化，以阻止AERP的縮短，具體機制目前仍不清楚。
等[1]發(fā)現(xiàn)，快速起搏犬的心房7小時后可見心房肌線粒體腫脹和肌漿網(wǎng)破裂，這是細胞內(nèi)鈣超負荷的特征性改變。Leistad等[11]發(fā)現(xiàn)急性AF的細胞內(nèi)鈣離子的含量增加1倍。Ausma等[12]研究發(fā)現(xiàn)山羊AF模型的心房肌細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體的鈣明顯增多。細胞內(nèi)鈣離子的過載導致鈣離子內(nèi)流減少，心房復極的平臺期縮短或消失，所以心房復極時間及AERP亦縮短。目前的研究資料表明[13]，盡管AF時心房電重構(gòu)導致Ito1及L型鈣電流的減弱，但真正引起AERP縮短的是L型鈣電流的減弱，導致動作電位時程的2相平臺期消失。對于鈣離子通道電重構(gòu)的分子生物學基礎(chǔ)，張等人[14]采用RT-PCR法檢測風濕性心臟病伴陣發(fā)性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA的表達，發(fā)現(xiàn)L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA在陣發(fā)性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌上的表達均有不同程度的下降，尤其以AF>6個月患者心房肌上的mRNA下降最顯著。Lai等[15]研究發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF和慢性AF≤6個月患者心房肌上L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達無明顯變化，而慢性AF>6個月患者心房肌上的表達L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達顯著下降。因此認為，慢性AF>6個月患者心房肌上的表達L-型電壓依賴鈣通道α1c亞基的mRNA表達顯著下降是IcaL重構(gòu)的分子基礎(chǔ)。而陣發(fā)性AF和慢性AF≤6個月患者心房肌IcaL下降不是源于鈣通道基因的轉(zhuǎn)錄水平下降，可能與轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)異常和/或蛋白降解系統(tǒng)的激活有關(guān)，亦可能與L-型鈣通道的電化學特性的變化有關(guān)。
2.3 鈉電流變化的分子生物學基礎(chǔ)
鈉電流是普通心肌細胞的快速除極電流，也是心房肌細胞的快速除極電流。AF的發(fā)生與顫動波的波長的長短有密切關(guān)系，而波長是由傳導速度和心房的不應期決定的。除極電流的大小是影響傳導速度的一個重要因素，究竟鈉電流在AF的發(fā)生起何種角色呢？Wijffels[5]研究發(fā)現(xiàn)，心房快速起搏后心房傳導速度明顯減慢，且單個心房肌細胞的鈉電流減弱。而Yue[16]的研究亦得到類似結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)編碼鈉電流的基因及其通道蛋白的表達明顯降低，且編碼鈉電流基因及其通道蛋白的表達降低與鈉電流減弱相平行，所以他認為AF后的鈉電流減弱是通道數(shù)量降低所致。而張等人[14]的研究同前述研究結(jié)果不一致，他們發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF、慢性AF≤6個月和慢性AF>6個月患者心房肌上編碼鈉通道的基因與竇性心律相比沒有明顯差別。Brudel亦有相同報道，他發(fā)現(xiàn)編碼鈉通道的基因在陣發(fā)性AF和持續(xù)性AF患者的表達沒改變。許多臨床研究表明，AF患者復律后房內(nèi)傳導速度與竇性心律相比無明顯改變，短陣心房快速刺激前后房內(nèi)和房間傳導速度無明顯改變。Bosch等[17]對AF患者的心房肌細胞鈉電流進行記錄，亦沒發(fā)現(xiàn)有鈉離子流的減弱。
3、 AF時心房連接蛋白（Cx）的變化
存在心肌細胞間的間隙連接不僅是細胞間的連接形式，而且還是心肌細胞間電信號快速傳導的低電阻通道，它確保了心肌電機械活動的同步進行。AF過程中心房肌細胞之間及心房肌細胞與心肌間質(zhì)之間的改變，必然會導致間隙連接的變化。間隙連接是由位于相鄰細胞膜上一對六聚體相互以非共價鍵偶合而成，每個六聚體就是6個心房連接蛋白（Cx），呈六邊形，整齊緊密排列，中央形成直徑親水通道。普通心肌細胞的間隙連接有4種Cx：Cx43、Cx40、Cx45、Cx37，其中Cx40和Cx43在心房肌間隙連接中所占的比例較大，尤以Cx40所占最多。AF過程中導致間隙連接變化，那么Cx有什么變化呢？伍等人[18]對風濕性心臟病AF患者心房肌細胞Cx40和Cx43的變化進行了研究，發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性AF和慢性AF心房組織的Cx40的mRNA水平顯著高于竇性心律組，而慢性AF心房組織的Cx40的mRNA水平顯著高于陣發(fā)性AF；陣發(fā)性AF和慢性AF心房組織的Cx43的mRNA水平與竇性心律組之間無明顯差異。Dupont等[19]亦有類似發(fā)現(xiàn)，他們研究了冠脈旁路移植術(shù)后發(fā)生AF患者心房肌Cx的變化，結(jié)果顯示AF患者心房組織的Cx40mRNA和蛋白表達明顯增加，而Cx43的mRNA和蛋白表達無明顯改變，術(shù)后AF組患者心房組織Cx40分布不均一，而Cx43主要分布在心房肌的閏盤處，提示心房Cx40的變化在房顫的觸發(fā)和維持中起重要作用。但也有國外部分學者與上述的研究結(jié)果不一致。Elvan等[20]發(fā)現(xiàn)，持續(xù)AF狗的心房肌上Cx43表達增加，而射頻消融7天后，消融鄰近區(qū)的心房肌Cx43數(shù)量明顯減少。Velden等[21]研究發(fā)現(xiàn)，慢性AF的山養(yǎng)心房Cx43的mRNA和蛋白表達無改變，Cx40的mRNA表達水平無改變，而Cx40蛋白的表達減少。上述研究結(jié)果不一致，具體原因尚不清楚，可能與研究對象、AF的類型及其病理生理過程以及持續(xù)時間長短有關(guān)。但從上述的不同的研究結(jié)果仍可以看出，AF與Cx40關(guān)系密切，AF的發(fā)生與維持可能與Cx的變化有一定的關(guān)系。究竟Cx40是如何促進AF的發(fā)生呢？Dupont認為，Cx40蛋白增加導致心房肌細胞之間的傳導差異增大，即電活動在心房肌中傳導的各向異性增加，易化AF的發(fā)生。當然，這種解釋仍需進一步證實。
4、 AF時心房電重構(gòu)與血管緊張素的關(guān)系
Berg等[22]在AF復律前給予血管緊張素抑制劑治療，復律后AF的復發(fā)率明顯減低，隨后其他學者亦有類似研究結(jié)果。提示AF的發(fā)作與血管緊張素的增加和/或血管緊張素受體的激活有關(guān)，或者說血管緊張素的增加有利于AF的發(fā)生與維持。Goette等[23]研究證實了這一點，他們發(fā)現(xiàn)慢性AF病人心房組織血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的含量較竇性心律病人增高3倍。近期，伍等[24]探討了AF患者心房組織血管緊張素II受體（ATR）基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)表達的變化，他們?nèi)?3例風濕性心臟瓣膜病患者的右心耳組織，采用RT-PCR和免疫組織化學方法，測量ATR1和ATR2的mRNA和蛋白質(zhì)的表達水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，竇性心律、陣發(fā)性AF及慢性AF患者之間的心房組織的ATR1和ATR2的mRNA水平無明顯差異；與竇性心律患者相比，陣發(fā)性及慢性AF患者之間的心房組織的ATR1蛋白表達明顯減少，而ATR2蛋白表達明顯增高。血管緊張素II是血管緊張素系統(tǒng)中最重要的生物活性肽，其生物學作用是通過ATR1和ATR2介導的。ATR1的激活可引起心肌肥厚和細胞外基質(zhì)蛋白的積聚，影響心房的收縮功能，而ATR2的激活則抑制增殖過程。AF時血管緊張素II的增加，通過ATR1的介導促進心房肌肥厚、細胞外基質(zhì)蛋白的積聚及心房纖維化，達到改變心房正常的傳導功能和AERP，即導致心房電重構(gòu)。而ATR1的減少可能為顯著增高的血管緊張素II的負反饋所致。ATR2的增加抑制心房肌的增生及纖維化，抑制心房電重構(gòu)。所以，AF所導致的ATR1和ATR2的變化實際上是阻止AF發(fā)生的代償機制。
參考文獻
1 Morillo CA,Klein GJ,Jones DL,et al.Chronic rapid pacing:structural,functional and electrophysiological characteristics of new model of sustained atrial fibrillation[J].Circulation,1995,91:1588
2 Elvan A,Wylie K,Zipes DP.Pacing-induced chronic atrial fibrillation impairs sinus node function in dogs:electrophysiological remodeling[J].Circulation,1996,94:2953-2960 a
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