三、骨的發(fā)生
骨由間充質(zhì)發(fā)生。從胚胎早期間充質(zhì)向骨原基分化起始，到骨發(fā)育完善為止，歷時約20年以上。骨的發(fā)育經(jīng)歷為斷生長與改建的復(fù)雜演變，具體表現(xiàn)為兩個方面，即骨組織形成與骨組織分解吸收，兩者相輔相成。骨發(fā)育完善后，仍保持形成與分解吸收交替進(jìn)行的內(nèi)部改建，終身不止，但改建速度隨年齡增長而逐漸緩慢。
骨的發(fā)生有兩種方式：膜內(nèi)成骨（intramembranous ossification)與軟骨內(nèi)成骨（endochondral ossification)
�。ㄒ�)膜內(nèi)成骨
這種方式是先由間充質(zhì)分化成為胚性結(jié)締組織膜，然后在此膜內(nèi)成骨。人體的頂骨、額骨和鎖骨等即以此種方式發(fā)生。膜內(nèi)成骨的具體的過程是：在將要形成骨的部位，血管增生，營養(yǎng)及氧供豐富；間充質(zhì)細(xì)胞漸密集并分裂分化為骨原細(xì)胞，其中部分骨原細(xì)胞增大，成為成骨細(xì)胞；成骨細(xì)胞分泌類骨質(zhì)，并被包埋其中，成為骨細(xì)胞；繼而類骨質(zhì)鈣化成骨基質(zhì)，形成最早出現(xiàn)的骨組織。最早形成骨組織的部位稱為骨化中心（ossification center)。新形成的骨組織表面始終有成骨細(xì)胞或骨原細(xì)胞附著，它們向周圍成骨，逐漸形成初級骨小梁（圖4－11)，構(gòu)成初級骨松質(zhì)。隨后，初級骨松質(zhì)周圍的間充質(zhì)分化為骨膜，此后即進(jìn)入生長與改建階段。以頂骨為例，隨著腦的發(fā)育，原始頂骨也不斷生長與改建，其外表面以成骨為主，使骨不斷生長，內(nèi)表面以分解吸收為主，為斷改變骨的曲度，從而使頂骨的生長與腦的發(fā)育相適應(yīng)。通過生長與內(nèi)部改建，頂骨出現(xiàn)了以初級骨密質(zhì)組成的外板與內(nèi)板，以及其間由骨松質(zhì)組成的板障，但至成年才發(fā)育完善。成年后其內(nèi)部改建仍緩慢地進(jìn)行。
圖4－11 膜內(nèi)成骨過程
上圖 骨化中心，類骨質(zhì)形成 下圖 形成初級骨小梁
�。ǘ�)軟骨內(nèi)成骨
胎兒的大多數(shù)骨，如四肢骨、軀干骨及顱底骨等，均主要以軟骨內(nèi)成骨的方式發(fā)生。這種骨發(fā)生既包括與膜內(nèi)成骨相似的發(fā)生過程，又包括軟骨的持續(xù)生長與退化，以及軟骨組織不斷被骨組織取代的特有發(fā)生過程，而且其發(fā)生、生長與改建穿插交錯的情況遠(yuǎn)較膜內(nèi)成骨復(fù)雜�，F(xiàn)以長骨的發(fā)生為例（圖4－12)敘述如下。
1．軟骨雛形形成在長骨將要發(fā)生的部位，間充質(zhì)細(xì)胞密集并分化出骨原細(xì)胞，后者繼而分化為軟骨細(xì)胞。軟骨細(xì)胞分泌軟骨基質(zhì)，細(xì)胞也被包埋其中，成為軟骨組織。周圍的間充質(zhì)分化為軟骨膜，于是形成一塊透明軟骨。其外形與將要形成的長骨相似，被稱為軟骨雛形（cartilage model)。
2．軟骨周骨化 是指軟骨雛形中段周圍產(chǎn)的骨形成。其過程先是軟骨膜內(nèi)出現(xiàn)血管，由于營養(yǎng)及氧供應(yīng)充分，軟骨膜深層的骨原細(xì)胞分裂并分化為成骨細(xì)胞。成骨細(xì)胞在軟骨表面產(chǎn)生類骨質(zhì)，自身也被包埋其中而成為骨細(xì)胞。類骨質(zhì)隨后鈣化為骨基質(zhì)，于是形成一圈包繞軟骨中段的薄層初級骨松質(zhì)。因此層骨松質(zhì)猶如領(lǐng)圈，故名骨領(lǐng)（bone collar)。骨領(lǐng)表面的軟骨膜從此改稱骨外膜。骨外膜深層的骨原細(xì)胞不斷分化為成骨細(xì)胞，向骨領(lǐng)表面及其兩端添加新的骨小梁，使骨領(lǐng)的初級骨松質(zhì)逐漸增厚，并從軟骨中段向兩端延伸。隨著胚胎的發(fā)育，骨領(lǐng)初級骨松質(zhì)中的成骨細(xì)胞不斷向骨小梁壁上添加骨組織，使骨小梁的網(wǎng)孔逐漸變小。此過程的持續(xù)使初級骨松質(zhì)逐漸成為初級骨密質(zhì)。醫(yī).學(xué) 全在.線提供www.med126.com
3．軟骨內(nèi)骨化
�。�1)軟骨退化與初級骨化中心形成：在骨領(lǐng)形成的同時，軟骨雛形中段內(nèi)的軟骨細(xì)胞肥大并分泌堿性磷酸酶，使其周圍的軟骨基質(zhì)鈣化及肥大的軟骨細(xì)胞自身退化死亡，留下較大的軟骨陷窩。此變化示初級骨化中心即將在該區(qū)形成。初級骨化中心（primary ossification center)形成之初，血管連同破骨細(xì)胞及間充質(zhì)等經(jīng)骨外膜穿越骨領(lǐng)，進(jìn)入退化軟骨區(qū)，通過破骨細(xì)胞分解吸收鈣化的軟骨基質(zhì)，形成許多與原始骨干長軸平行的隧道。隧道的壁為殘存的鈣化軟骨基質(zhì)，隧道的腔即初級骨髓腔。腔內(nèi)充以來自間充質(zhì)的骨原細(xì)胞和成骨細(xì)胞，以及破骨細(xì)胞和正在形成中的造血組織等，統(tǒng)稱初級骨髓（primary bone marrow)。隨后成骨細(xì)胞貼附于原始骨髓腔壁上（即殘留的鈣化軟骨基質(zhì)表面)生成骨組織，形成以鈣化軟骨基質(zhì)為中軸表面附以骨組織的過渡型骨小梁。最開始出現(xiàn)過渡型骨小梁的部位即初級骨化中心。
圖4－12 軟骨內(nèi)成骨過程
中排為上排中段的橫切面，小點示透明軟骨，黑色
示鈣化軟骨基質(zhì)，斜線示骨組織
�。�2)骨髓腔形成與骨的增長：初級骨化中心的過渡型骨小梁不久便被破骨細(xì)胞分解吸收，使許多初級骨髓腔合成一個較大的次級骨髓腔。骨領(lǐng)的內(nèi)表面也逐漸被破骨細(xì)胞分解吸收。骨領(lǐng)的這種邊形成邊分解吸收的成骨過程，使骨干在增粗的同時保持骨組織的適當(dāng)厚度，并使骨髓腔得以橫向擴(kuò)大。由于初級骨化中心兩端的軟骨組織不斷生長，緊鄰骨髓腔的軟骨又不斷退化，使初級骨化中心的骨化過程得以從骨干中段持續(xù)向兩端進(jìn)行，骨髓腔也隨之縱向擴(kuò)展。胎兒長骨的縱切面上，在骨的兩端可觀察到軟骨內(nèi)骨化的連續(xù)過程，表現(xiàn)為從軟骨至骨干中段的骨髓腔之間，可依次分為下列代表成骨活動的四區(qū)（彩圖4－13)。
圖4-13 長骨發(fā)生與生長�。�1)～（7)示軟骨內(nèi)成骨及長骨生長
（8)示軟骨被骨取代過程
軟骨儲備區(qū)（zone of reserve cartilage)：軟骨細(xì)胞較小，分散存在。軟骨基質(zhì)呈弱嗜堿性。
軟骨增生區(qū)（zone of proliferating cartilage)：軟骨細(xì)胞較大，通過分裂形成的同源細(xì)胞群縱列成行，形成軟骨細(xì)胞柱。
軟骨鈣化區(qū)（zone of calcifying cartilage)：軟骨細(xì)胞肥大，呈空泡狀，核固縮，可見退化死亡軟骨細(xì)胞留下的大陷窩。鈣化的軟骨基質(zhì)呈強(qiáng)嗜堿性。
成骨區(qū)（zone of ossification)：可見中軸為鈣化軟骨基質(zhì)和表面為骨組織的過渡型骨小梁，小梁之間為隧道式初級骨髓腔。腔內(nèi)有造血組織及血管，腔壁（即骨小梁表面)可見成骨細(xì)胞附著，破骨細(xì)胞也附骨小梁表面，附著處有凹陷，表明此處的骨基質(zhì)已被分解吸收。
�。�3)次級骨化中心出現(xiàn)及骨骺形成：次級骨化中心（secondary ossification center)出現(xiàn)的時間因骨而異，早自出生前，晚至出生后數(shù)月或數(shù)年不等。出現(xiàn)的部位在骨干兩端的軟骨中央。次級骨化中心的發(fā)生過程與初級骨化中心相似。但骨化是從中央呈輻射狀向四周進(jìn)行的。最后以初級骨松質(zhì)取代絕大部分軟骨組織，使骨干兩端轉(zhuǎn)變成為早期骨骺。骺端表面始終保留薄層軟骨，即關(guān)節(jié)軟骨。早期骨骺與骨干之間亦保留一定厚度的軟骨層，即骺軟骨，稱骺板(epiphyseal plate)（圖4－12，4－13)。骺板軟骨細(xì)胞繼續(xù)分裂增殖及退化，破骨細(xì)胞及成骨細(xì)胞則不斷從骨髓腔側(cè)分解吸收鈣化的軟骨基質(zhì)，并形成過渡型骨小梁，使骨化不斷向兩端推進(jìn)，長骨因而不斷增長（圖4－14)至17－20歲時，骺板停止生長而被骨小梁取代，在長骨的干、骺之間留下線性痕跡，稱為骺線（epiphyseal line)。早期骨骺通過生長及改建，最終形成內(nèi)部為骨松質(zhì)、表面為薄層骨密質(zhì)的骨骺。
圖4－14骨干骨密質(zhì)形成和外形變化及骨骺發(fā)育示意圖
�。�4)骨干骨密質(zhì)形成及改建：構(gòu)成原始骨干的初級骨松質(zhì)，通過骨小梁增厚而使小梁之間的網(wǎng)孔變小，逐漸成為初級骨密質(zhì)。初級骨密質(zhì)中既無骨單位及間骨板，也不存在外、內(nèi)環(huán)骨板。至1歲左右，由于破骨細(xì)胞在原始骨密質(zhì)外表面順長軸進(jìn)行分解吸收，漸形成凹向深面的縱溝。骨外膜的血管及骨原細(xì)胞等隨之進(jìn)入溝內(nèi)，由骨原細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞造骨，先將縱溝封閉成管，再貼附于管壁表面，形成自外向內(nèi)呈同心圓式排列的哈弗骨板。其中軸始終保留一條血管通道，即中央管。管內(nèi)尚存的骨原細(xì)胞貼附于最內(nèi)層哈弗骨板內(nèi)表面，成為骨內(nèi)膜。此即第一代骨單位（哈弗系統(tǒng))的形成過程（圖4-15)。第一代骨單位的形成是在初級骨密質(zhì)被分解吸收的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，故此代骨單位之間有殘存的初級骨密質(zhì)。以后第一代骨單位逐漸被第二代骨單位取代，殘留的第一代骨單位片段便成為第二代骨單位之間的間骨板（圖4-16)。后代骨單位取換前代的過程，稱為骨單位改建。骨單位的出現(xiàn)與改建使初級骨密質(zhì)成為次級骨密質(zhì)。骨干伴隨骨單位的相繼形成而增粗，骨髓腔也因而明顯擴(kuò)大，成年后骨干不再增長，其內(nèi)、外表面已出現(xiàn)環(huán)骨板。外環(huán)骨板的增厚約止于30歲左右，發(fā)育完善的骨干從此不再增粗，但其內(nèi)部的骨單位改建仍持續(xù)進(jìn)行。
圖4－15 骨單位形成過程模式圖
圖4－16 骨密質(zhì)改建示意圖
（三)影響骨生長的因素
影響骨生長的因素很多，內(nèi)因如遺傳基因的表達(dá)和激素的作用等，外因如營養(yǎng)及維生素供應(yīng)等。生長激素和甲狀腺素可明顯促進(jìn)骺板軟骨生長，若成年前這兩種激素分泌過少，可致骺板軟骨生長緩慢，肢體短小而成侏儒；若生長激素分泌過多，則骺板生長加速，可導(dǎo)致巨人癥。甲狀旁腺素通過反饋機(jī)制調(diào)節(jié)血鈣水平，其調(diào)節(jié)方式是激活骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞，通過溶骨作用分解骨鹽，釋放Ca2＋入血，從而提高血鈣水平。甲狀旁腺素過多，有可能因骨鹽大量分解而導(dǎo)致纖維性骨炎。降鈣素能抑制骨鹽溶解，并刺激骨原細(xì)胞分化為成骨細(xì)胞，增強(qiáng)成骨活動，使血鈣入骨形成骨鹽。雌激素可與成骨細(xì)胞膜上的雌激素受體結(jié)合，使其成骨活躍，產(chǎn)生足量的鈣結(jié)合蛋白，促進(jìn)類骨質(zhì)的鈣化。雌激素不足往往出現(xiàn)骨鹽分解吸收過多，骨基質(zhì)形成減少，絕經(jīng)期婦女的骨質(zhì)疏松癥即起因于雌激素的不足。性腺發(fā)育不全可導(dǎo)致生長障礙而影響身高，腎上腺分泌的糖皮質(zhì)激素對骨的形成有抑制作用。
維生素A可影響骨的生長速度，嚴(yán)重缺乏時骺板生長緩慢，以致骨生長遲緩甚至停止，維生素A過多則使破骨細(xì)胞過度活躍而易發(fā)生骨折，維生素C與成骨細(xì)胞合成膠原纖維有關(guān)，嚴(yán)重缺乏時，因骨的膠原纖維過少而易發(fā)生骨折，且骨折愈合極為緩慢。維生素D能影響骨鈣的沉積，與類骨質(zhì)能否及時鈣化有關(guān)。兒童期缺乏維生素D可導(dǎo)致佝僂病，成人缺乏可導(dǎo)致骨軟化癥。近年發(fā)現(xiàn)成骨細(xì)胞表面有1，25－羥維生素D3（簡稱D3)受體，D3既可刺激成骨細(xì)胞分泌較多的鈣結(jié)合蛋白，又能提高性堿性磷酸酶的活性而促進(jìn)骨的鈣化，臨床療效較好。
圖4－17 關(guān)節(jié)軟骨
圖4－18 滑臘超微結(jié)構(gòu)模圖
新近還發(fā)現(xiàn)骨內(nèi)存在一些生物活性物質(zhì)，通過分離和純化骨的各種細(xì)胞和骨體外培養(yǎng)等研究，已肯定有些活性物質(zhì)是由成骨細(xì)胞產(chǎn)生的。這些活性物質(zhì)分別對成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞起激活或抑制作用，有的表現(xiàn)出旁分泌或自分泌作用。由于這些物質(zhì)的改建密切有關(guān)，因此有人認(rèn)為骨內(nèi)存在著使骨生成與骨分解吸收相偶聯(lián)的偶聯(lián)因子。例如轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF－β)、前列腺素、白細(xì)胞介素1和6、巨噬細(xì)胞釋放的肽刺激因子等。
其它如細(xì)胞外鈣、氧自由基特別是超氧陰離子、二萜烯等均能影響骨的生長發(fā)育。
