。ǘ)藥物誘導(dǎo)耐受
1.環(huán)磷酰胺(CY)誘導(dǎo)耐受 從靜脈注射供體脾細(xì)胞,48小時后腹腔注射CY的方法,可誘導(dǎo)H-2不同的受體小鼠產(chǎn)生不完全耐受。其表現(xiàn)為對供體細(xì)胞的特異性免疫應(yīng)答降低,MLR和CTL活性明顯抑制,DTH反應(yīng)也明顯降低,并可接受供體來源的腫瘤細(xì)胞不被排斥,但對供體的皮膚移植物仍會排斥,只是排斥期延長,在H-2相同,而只有次要組織相容性抗原不同的品系間,這種方法則可誘導(dǎo)完全耐受。在上述模型基礎(chǔ)上,將骨髓細(xì)胞和脾細(xì)胞的耐受原,再合并用CY和胸腺細(xì)胞血清,則可在H-2完全不同的品系小鼠間誘導(dǎo)完全的移植耐受。表現(xiàn)為耐受小鼠對供體鼠各種同種異型的特異反應(yīng)消失,移植的皮膚可以長期存活不受排斥。這類耐受產(chǎn)生的主要機制是克隆排除。
2.環(huán)孢素A(CyA)誘導(dǎo)的耐受 對家兔的腎移植研究發(fā)現(xiàn),短期應(yīng)用CsA并進行腎移植后6個月,無關(guān)第三者的皮膚可被迅速排斥,而來自腎移植供者的皮膚可以穩(wěn)定植活。狗和猴腎移植中也獲得相似的結(jié)果。CsA誘導(dǎo)的耐受大多為誘導(dǎo)Ts細(xì)胞。
。ㄈ)抗體誘導(dǎo)耐受溫表
1.抗淋巴細(xì)胞血清(ALS)誘導(dǎo)耐受 注射ALS的小鼠,在皮膚移植后1周,靜脈輸注供體來源的骨髓,在受體小鼠體內(nèi)可檢出供體來源的血細(xì)胞,也即形成微量骨髓嵌合體。這樣,與供體抗原反應(yīng)的T細(xì)胞將在胸腺中被陰性選擇去除,形成對供體組織的免疫耐受。表現(xiàn)為同種異型反應(yīng)性消失,移植供體皮膚下被排斥等。目前,用抗淋巴細(xì)胞球蛋(ALG)進行骨髓輸入已應(yīng)用于臨床腎移植中。
2.抗T細(xì)胞單克隆抗體誘導(dǎo)耐受 抗CD4單克隆抗體被廣泛應(yīng)用于實驗性免疫耐受的誘導(dǎo)。用抗CD4單抗處理PCG大鼠,移植組織不相容的PVG·RTIa大鼠的心臟,獲得長期存活。停止注射抗體后,CD4+T細(xì)胞群逐漸恢復(fù),但供體心臟不被排斥,這時移植新的PVG·RTIa移植物也可長期存活,而移植無關(guān)大鼠的心臟,則迅速被排斥。
3.抗獨特型(Id)抗體 抗T細(xì)胞抗原受體(TCR)的獨特型抗體可誘導(dǎo)對移植抗原的耐受,這方面的實驗研究已有報道,但人體應(yīng)用尚未見報道。
4.抗粘附分子的抗體粘附分子是免疫細(xì)胞活化所必需的細(xì)胞表面分子。近來的研究證明,用抗粘附分子的單克隆抗體可阻斷免疫細(xì)胞活化,延長移植物的存活,并導(dǎo)致免疫耐受的產(chǎn)生。
移植耐受的研究已經(jīng)取得了許多重要進展。近來研究證明,不但未成熟的T細(xì)胞在胸腺內(nèi)可經(jīng)程序性死亡途徑導(dǎo)致克隆排除,成熟的T細(xì)胞也可經(jīng)此途徑導(dǎo)致克隆排除,因此,移植耐受的研究必將對器官排斥的最終解決作出貢獻。