二、主要信號傳導通路
大多數(shù)情況下來自于細胞外的細胞凋亡誘導因素作用于細胞后要轉(zhuǎn)化為細胞凋亡信號，并通過胞內(nèi)不同的信號轉(zhuǎn)導通路，最終www.med126.com激活細胞死亡程序，導致細胞凋亡(圖8—4)。
L死亡受體通路 一些多肽通過激活受體(如Fas，TNFRl，DR3／Wsl—1)而直接誘導細胞凋亡。這些多肽屬于腫瘤壞死因子(TNF)家族，它們與相應的腫瘤壞死因子受體(TNFR)家族成員結(jié)合，從而在許多的細胞類型中誘導凋亡。其激活途徑為：配體與受體結(jié)合后，導致受體的三聚體化(trimerization)。使得受體的胞漿部分與接頭蛋白(adapter protein)Fas—相關死亡蛋白(fas—associatedprotein with death domain，F(xiàn)ADD)和procaspase—8結(jié)合，procaspase—8本身具有成熟的caspase—8酶的1％-2％的活性，聚集后的procaspase—8通過自身或相互之間的切割產(chǎn)生成熟的caspase—8。caspase—8可激活下游的caspases—3，后者水解ICAD而活化CAD，從而導致細胞凋亡。caspase—8同時也激活Bcl—2家族的促凋
亡因子Bid(binding interface database)。正常狀態(tài)下，Bid以非活性方式存在于胞漿內(nèi)，當被caspase—8激活后，形成一種截短的Bid(truncated Bid，tBid)，后者轉(zhuǎn)移到線粒體，破壞線粒體膜的穩(wěn)定性，導致細胞色素C等釋放入胞質(zhì)，激活caspase—9，進一步強化了caspases級聯(lián)反應。
2．線粒體通路 一些凋亡刺激因素如射線、化療藥物等，經(jīng)過一些目前尚未充分了解的途徑，促使線粒體釋放凋亡啟動因子(Cyto—C、AIF、Apaf—1)、Smac／Diablo(second mitochondria—derived acti高級職稱考試網(wǎng)vatorof caspase／direct IAP—binding protein with low pI)、HtrA2(high—temperature requirement factorA2)和pro-
caspase—3入胞質(zhì)。上述因子通過下述多種機制導致細胞凋亡：①Cyto—C在dATP存在的情況下，與Apaf—1結(jié)合，使Apaf—1暴露其上的CARD結(jié)構域(caspase activation and recruitmentdomain)，并與procaspase—9的CARD結(jié)合形成凋亡復合體(apoptosome)，導致procaspase—9激活，后者進一步激活caspase—3，6等，從而誘導細胞凋亡；②AIF通過促進線粒體釋放細胞色素C而增強凋亡信號，并可快速激活核酸內(nèi)切酶；③Smac／Diablo和HtrA2可能通過阻斷凋亡抑制蛋白(inhibitors of apoptosis protein，lAPs)的作用參與細胞凋亡的調(diào)控。IAPs為一組具有抑制凋亡作用的蛋白質(zhì)，主要抑制。aspase—3，7，9
而抑制細胞凋亡。
