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作為電壓門控離子通道抑制劑的稠合嘧啶化合物

醫(yī)藥數(shù)據(jù)庫中心 藥學(xué)論壇 沃泰克斯藥物股份有限公司;尼科爾·齊默曼;埃瑟·馬丁波羅;耶穌·E·岡薩雷斯三世;張玉蓮;王健/D·M·威爾森;A·P·特門;T·D·紐伯特
公開(公告)號 CN1894222A  
公開(公告)日 2007.01.10  
申請(專利)號 CN200480029097.3  
申請日期 2004.08.05  
專利名稱 作為電壓門控離子通道抑制劑的稠合嘧啶化合物  
主分類號 C07D239/94(2006.01)I  
分類號 C07D239/94(2006.01)I;C07D403/04(2006.01)I;A61K31/517(2006.01)I;C07D401/04(2006.01)I;C07D403/12(2006.01)I;C07D401/14(2006.01)I;C07D405/12(2006.01)I;C07D471/04(2006.01)I;A61P29/00(2006.01)I;A61P25/00(2006.01)I;C07D495/04(2006.01)I  
分案原申請?zhí)?  
優(yōu)先權(quán) 2003.8.5 US 60/493,036  
申請(專利權(quán))人 沃泰克斯藥物股份有限公司;尼科爾·齊默曼;埃瑟·馬丁波羅;耶穌·E·岡薩雷斯三世;張玉蓮;王 健  
發(fā)明(設(shè)計)人 D·M·威爾森;A·P·特門;T·D·紐伯特  
地址 美國馬薩諸塞  
頒證日  
國際申請 2004-08-05 PCT/US2004/025559  
進(jìn)入國家日期 2006.04.05  
專利代理機(jī)構(gòu) 中國國際貿(mào)易促進(jìn)委員會專利商標(biāo)事務(wù)所  
代理人 李華英  
國省代碼 美國;US  
主權(quán)項 式I化合物: 或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中: p是0、1或2; X1、X2、X3和X4各自獨(dú)立地選自NR3、C=O、CHR4、S、O、S=O或SO2,只要化合價和穩(wěn)定性允許; R1和R2各自獨(dú)立地是氫或者可選被取代的基團(tuán),所述基團(tuán)選自C1-6脂族基團(tuán)、具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元芳基環(huán)或者具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元飽和或部分不飽和環(huán);或者R1和R2與它們所鍵合的氮原子一起構(gòu)成可選被取代的具有1-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元雜環(huán)基或雜芳基環(huán),其中R1、R2或者任意由R1和R2一起所構(gòu)成的環(huán)各自獨(dú)立地可選地在一個或多個碳原子上被0-4次出現(xiàn)的-R5取代,在一個或多個可取代的氮原子上被-R6取代; 環(huán)A是具有0-5個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-6元單環(huán)或8-10元二環(huán)芳基環(huán)或者具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的3-7元飽和或部分不飽和環(huán),可選地在一個或多個碳原子上被0-5次出現(xiàn)的-R7取代,在一個或多個可取代氮原子上被-R8取代; 每次出現(xiàn)的R4、R5和R7獨(dú)立地是Q-RX;其中Q是一條鍵或者是C1-6亞烷基鏈,其中Q的至多兩個不相鄰的亞甲基單元可選地和獨(dú)立地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO 2NR、NRSO 2NR、O、S或NR代替; 每次出現(xiàn)的RX獨(dú)立地選自R′、鹵素、NO2或CN; 每次出現(xiàn)的R獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的C1-6脂族基團(tuán); 每次出現(xiàn)的R′獨(dú)立地選自氫或者可選被取代的基團(tuán)環(huán),所述基團(tuán)選自C1-8脂族基團(tuán)、C6-10芳基、具有5-10個環(huán)原子的雜芳基環(huán)或具有3-10個環(huán)原子的雜環(huán)基環(huán),或者其中R和R′與它們所鍵合的原子一起、或兩次出現(xiàn)的R′與它們所鍵合的原子一起構(gòu)成具有0-3個獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的5-8元環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基環(huán); 每次出現(xiàn)的R3、R6或R8獨(dú)立地是R′、-COR′、-CO2(C1-6脂族基團(tuán))、-CON(R′)2或-SO2R′; 其條件是: a)當(dāng)R2是可選被取代的吲唑-3-基時,R1不是氫; b)當(dāng)R2是可選被取代的吡唑-3-基時,R1不是氫; c)當(dāng)R2是1,2,4-三唑-3-基時,R1不是氫; d)若p是1,則: i)若R1和R2與氮原子一起是N-嗎啉代基,且環(huán)A是未取代的苯基,則X1、X2、X3和X4分別不是: 1)CH2、CH(CH2)Ph、NR3和CHCH 3; 2)CH2、CH2、CH2和S; 3)CH2、S、CH2和S; 4)CH2、CH2、S和CH2; 5)CH2、CHMe、S和CH2;或者 6)CHMe、CH2、N(CH2)Ph和CH2; ii)當(dāng)環(huán)A是咪唑-1-基時,R1不是氫,R2不是CH2Ph、(CH2)2O(CH2)2OH或-CH2(1,3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基); iii)若R1和R2與氮原子一起是N-哌啶基,則: 1)若X1、X2和X3是CH2,且X4是S,則環(huán)A不是未取代的苯基; 2)若X1、X2和X4是CH2,且X3是S,則環(huán)A不是未取代的苯基; iv)若R1和R2與氮原子一起是N-哌嗪基,X1、X2和X3是CH2,且X4是S,則環(huán)A不是3-NO2Ph、4-吡啶基或未取代的苯基; v)若X1、X2、X3或X4之一是NR3,且X1、X2、X3或X4的其他各自是CH2,且R1和R2各自是Me、H、CH2Ph或(CH2)2NMe2,則環(huán)A不是在6-位被取代的吡啶-2-基; vi)若X1、X2和X3各自是CH2,X4是S,R1是H,且R2是-CH2-C≡CH,則環(huán)A不是未取代的苯基; vii)若X1是NMe,X2、X3和X4各自是CH2,R1是H,R2是未取代的苯基,則環(huán)A不是未取代的苯基; viii)若X1、X2和X4各自是CH2,X3是S,R1和R2各自是Me,則環(huán)A不是未取代的苯基;并且 e)若p是0,則: i)若X1是CH2,X2是NR3,X3是C=O,或者X1是C=O,X2是CHR4,且X3是NR3,或者X2是NR3,X2是C=O,且X3是CHR4,或者X1是CH2,X2是O,且X3是C=O,則若R1是氫,且R2是未取代的苯基或-CH2CH2Cl,或者若R1和R2一起構(gòu)成可選被取代的哌嗪基、嗎啉代基、哌啶基或吡咯烷基,則環(huán)A不是可選被取代的哌啶基、哌嗪基、嗎啉代基或吡咯烷基; ii)若X1是CHR4,X2是SO2,且X3是CHR4,而R1和R2一起是哌嗪基,則環(huán)A不是未取代的苯基; iii)若X1和X2是CHR4,X3是O,R1是氫,且R2是-C(=O)CH3,則環(huán)A不是取代的呋喃基; iv)若X1是S,X2是CHR4,X3是CHR4,或者X1是CHR4,X2是S,且X3是CHR4,或者X1和X2是CHR4,且X3是S,則環(huán)A不是可選被取代的N-連接的嗎啉代基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基,或者不是未取代的苯基或環(huán)丙基; v)若X1是CHR4,X2是NR3,X3是CHR4,且R1和R2都是甲基,則環(huán)A不是6-甲基-2-吡啶基; vi)若X1是NR3,X2是C=O,X3是NR3,且R1和R2都是甲基,則環(huán)A不是未取代的苯基; vii)若X1和X2是CHR4,X3是NR3,R1是氫,且R2是未取代的苯基,則環(huán)A不是未取代的苯基;并且 進(jìn)一步的條件是: a)若每個X1、X2、X3和X4是CHR4,且p是0或1,則至少一個R4不是氫; b)若每個X1、X2、X3和X4是CHR4,且環(huán)A是取代或未取代的哌嗪基,則至少一個R4不是氫; c)若每個X1、X2、X3和X4是CHR4,R1是氫,且R2是1H-吲唑-3-基、7-氟-1H-吲唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、5,7-二氟-1H-吲唑-3-基或5-甲基-1H-吡唑基,且環(huán)A是未取代的苯基或者是在鄰位被Cl或CF3取代的苯基,則  
摘要 本發(fā)明涉及可用作電壓-門控鈉通道的式(I)化合物。本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物和使用這些組合物治療各種障礙的方法。其中R1、R2、X1-X4、P和環(huán)A是如本申請所定義的。  
國際公布 2005-02-17 WO2005/014558 英  
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