光學對映體6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸及6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯的合成方法
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公開(公告)號
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CN1279035C
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公開(公告)日
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2006.10.11
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申請(專利)號
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CN200410009492.7
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申請日期
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2004.08.30
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專利名稱
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光學對映體6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸及6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸酯的合成方法
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主分類號
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C07D311/66(2006.01)I
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分類號
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C07D311/66(2006.01)I;C07D311/20(2006.01)I
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分案原申請?zhí)? |
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優(yōu)先權(quán)
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申請(專利權(quán))人
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中國科學院理化技術(shù)研究所
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發(fā)明(設(shè)計)人
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王乃興;楊運旭
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地址
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100101北京市朝陽區(qū)大屯路甲3號
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頒證日
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國際申請
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進入國家日期
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專利代理機構(gòu)
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上海智信專利代理有限公司
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代理人
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李 柏
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國省代碼
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北京;11
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主權(quán)項
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一種光學對映體6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸的合成方法，所述的光學對映體為(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸，其特征是：該光學對映體的合成方法包括以下步驟：合成方法一：(1)將對氟苯酚溶于無機堿性水溶液中，然后向體系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相對于對氟苯酚的重量為1.0～5.0克時加入1～30ml，得到產(chǎn)物為對氟苯甲醚；(2)將步驟(1)得到的對氟苯甲醚溶于有機溶劑中，加入馬來酸酐，在催化劑作用下進行�；磻�(yīng)；馬來酸酐∶對氟苯甲醚的摩爾比為1～6∶1；反應(yīng)完成后，向反應(yīng)體系中加入冰水、鹽酸混合液，激烈攪拌，得到產(chǎn)物4-(5-氟-2-羥基)苯基-4-酮-2，3-丁烯；(3)將步驟(2)得到的4-(5-氟-2-羥基)苯基-4-酮-2，3-丁烯加入到堿性溶液中進行環(huán)合，堿的濃度為5wt％～30wt％，體系使用的溶劑為極性溶劑，最后得到產(chǎn)物6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸；(4)將步驟(3)得到的6-氟-2，3-二氫-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸在鈀-碳催化劑催化下氫化還原，鈀-碳的用量為催化量，得外消旋(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸；(5)將步驟(4)得到的(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸溶解在α-苯乙胺拆分劑中進行化學拆分，形成非對映異構(gòu)體的酸堿鹽沉淀；分離該非對映異構(gòu)體的鹽，獲得光學異構(gòu)體(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸；或合成方法二：(1)將對氟苯酚溶于無機堿性水溶液中，然后向體系中滴加硫酸二甲酯，硫酸二甲酯的用量相對于對氟苯酚的重量為1.0～5.0克時加入1～30ml，得到產(chǎn)物為對氟苯甲醚；(2)將步驟(1)得到的對氟苯甲醚溶于有機溶劑中，滴加乙�；噭�，在催化劑作用下進行�；磻�(yīng)，乙�；噭脤Ψ郊酌训哪柋葹�1～6∶1；反應(yīng)完后，向反應(yīng)體系中加入冰水、鹽酸混合溶液，激烈攪拌，得到5-氟-2-羥基-苯乙酮；乙�；噭┦谴姿狒蛞阴Ｂ�；(3)在堿催化劑作用下，將步驟(2)合成的5-氟-2-羥基-苯乙酮與草酸二乙酯在有機溶劑中進行酯縮合，草酸二乙酯與5-氟-2-羥基-苯乙酮的摩爾比為3.0～30∶1，所得縮合產(chǎn)物在酸催化劑作用下分別環(huán)合制取化合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯；(4)將步驟(3)得到的環(huán)合物6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸或6-氟-4-氧代-4H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯用鈀-碳催化劑催化，分別制得外消旋體(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸及(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸乙酯；(5)將步驟(4)得到的(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸溶解在α-苯乙胺拆分劑中進行化學拆分，形成非對映異構(gòu)體的酸堿鹽沉淀；分離該非對映異構(gòu)體的鹽，獲得光學異構(gòu)體(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸。
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摘要
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本發(fā)明屬藥物化學領(lǐng)域。本發(fā)明采用兩條合成路線方法分別合成了目標物(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸。(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和C1～C10醇進行酯化反應(yīng)，合成了相應(yīng)的外消旋酯。對(±)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸進行化學拆分，制得光學純的(R)-(-)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸和(S)-(+)-6-氟-3，4-二氫-2H-1-苯駢吡喃-2-羧酸。本發(fā)明所涉及的合成方法，原料易得，成本低廉，操作簡便，對映體產(chǎn)物的光學純度高，適宜于工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。
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國際公布
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