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病理學(xué):第七節(jié) 變性疾病

變性疾病是一組原因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,病變特點(diǎn)在于選擇性地累及某1~2個(gè)功能系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞而引起受累部位特定的臨床表現(xiàn),如累及大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的病變,主要表現(xiàn)為癡呆;累及基底核椎體外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)則引起運(yùn)動(dòng)障礙,累及小腦可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)等。本組疾病的共…

變性疾病是一組原因不明的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病,病變特點(diǎn)在于選擇性地累及某1~2個(gè)功能系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞而引起受累部位特定的臨床表現(xiàn),如累及大腦皮層神經(jīng)細(xì)胞的病變,主要表現(xiàn)為癡呆;累及基底核椎體外運(yùn)動(dòng)神經(jīng)系統(tǒng)則引起運(yùn)動(dòng)障礙,累及小腦可導(dǎo)致共濟(jì)失調(diào)等。本組疾病的共同病理特點(diǎn)為受累部位神經(jīng)元的萎縮、死亡和星形膠質(zhì)細(xì)胞增生,此外不同的疾病還可有各自特殊的病變,如在細(xì)胞內(nèi)形成包含體或發(fā)生神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病變。幾種主要的變性疾病見表16-3。

表16-3 幾種主要的變性疾病

病變主要累及部位疾 病
大腦皮質(zhì)Alzheimer病
 Pick病
基底核及腦干Huntington病
 震顫性麻痹
 紋狀體黑質(zhì)變性
 進(jìn)行性核上麻痹
 Shy-Drager綜合征
脊髓與小腦橄欖橋腦小腦萎縮
 Friedreich共濟(jì)失調(diào)
 共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥
運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元肌萎縮性側(cè)索硬化
 脊髓性肌萎縮

一、Alzheimer病

Alzheimer病又稱初老期癡呆,是以進(jìn)行性癡呆為主要臨床表現(xiàn)的大腦變性性疾病,起病多在50歲以后。隨著人類壽命的延長(zhǎng),本病的發(fā)病率呈增高趨勢(shì)。按照美國(guó)的診斷標(biāo)準(zhǔn),上海60歲以上人群發(fā)病率為3.46%。65歲以上人群為4.61%。臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性精神狀態(tài)衰變,包括記憶、智力、定向、判斷能力、情感障礙和行為失常甚至發(fā)生意識(shí)模糊等。患者通常在發(fā)病后5~6年內(nèi)死于繼發(fā)感染和全身衰竭。

【病理變化】

肉眼觀,腦萎縮明顯,腦回窄、腦溝寬,病變以額葉、頂葉及顳葉最顯著(圖16-32),腦切面可見代償性腦室擴(kuò)張。

圖16-32 初老期癡呆的腦

示腦明顯萎縮(A),與正常腦(B)的對(duì)比

鏡下,本病最主要的組織病變有:老年斑,神經(jīng)原纖維纏結(jié),顆粒空泡變性,Hirano小體等。

(1)老年斑:為細(xì)胞外結(jié)構(gòu),直徑為20~150μm,最多見于內(nèi)嗅區(qū)皮質(zhì)、海馬CA-1區(qū),其次為額葉和頂葉皮質(zhì)。銀染色顯示,斑塊中心為一均勻的嗜銀團(tuán),剛果紅染色呈陽(yáng)性反應(yīng),提示其中含淀粉樣蛋白,其中含該蛋白的前體β/A-4蛋白及免疫球蛋白成分。中心周圍有空暈環(huán)繞,外圍有不規(guī)則嗜銀顆;蚪z狀物質(zhì)。電鏡下可見該斑塊主要由多個(gè)異常擴(kuò)張變性之軸索突觸終末構(gòu)成(圖16-33)。

圖16-33 老年斑

左側(cè)為典型的老年斑。中心為嗜銀團(tuán),圍以空暈,外圍為嗜銀性細(xì)顆粒及細(xì)絲,周圍見星形膠質(zhì)細(xì)胞。右側(cè)見一正在形成的老年斑

(2)神經(jīng)原纖維纏結(jié):神經(jīng)原纖維增粗扭曲形成纏結(jié),在HE染色中往往較模糊,呈淡藍(lán)色,而銀染色最為清楚。電鏡下證實(shí)其為雙螺旋纏繞的細(xì)絲構(gòu)成,多見于較大的神經(jīng)元,尤以海馬、杏仁核、顳葉內(nèi)側(cè),額葉皮質(zhì)的錐體細(xì)胞最為多見。此外,前腦底Meynert基底核及藍(lán)斑中也可見到。這一變化是神經(jīng)元趨向死亡的標(biāo)志(圖16-34)。

圖16-34 神經(jīng)原纖維纏結(jié)

腦皮質(zhì)錐體細(xì)胞神經(jīng)原纖維纏結(jié)增粗呈焰狀(Bielschowsky銀染色)

(3)顆粒空泡變性:表現(xiàn)為神經(jīng)細(xì)胞胞漿中出現(xiàn)小空泡,內(nèi)含嗜銀顆粒,多見于海馬Sommer區(qū)的錐體細(xì)胞。

(4)Hirano小體:為神經(jīng)細(xì)胞樹突近端棒形嗜酸性包含體,生化分析證實(shí)大多為肌動(dòng)蛋白,多見于海馬錐體細(xì)胞。

上述變化均非特異性,可見于無特殊病變之老齡腦,僅當(dāng)其數(shù)目多并具特定的分布部位時(shí)才能作為Alzheimer病的診斷依據(jù)。

【病因和發(fā)病機(jī)制】

www.med126.com因和發(fā)病機(jī)制不明。對(duì)于本病究竟是一獨(dú)立的疾病,還是一種加速的老化尚有不少爭(zhēng)議。本病的發(fā)病可能與下列因素有關(guān):①受教育程度:上海的人群調(diào)查資料以及隨后世界大多數(shù)地區(qū)的調(diào)查資料證實(shí),本病的發(fā)病率與受教育程度有關(guān)。文及初小文化人群中發(fā)病率最高,受到高中以上教育人群中發(fā)病率較低。病理研究表明,大腦皮質(zhì)突觸的喪失先于神經(jīng)元的喪失,突觸喪失的程度和癡呆的相關(guān)性較老年斑、神經(jīng)原纖維纏結(jié)與癡呆的相關(guān)性更加明顯。人的不斷學(xué)習(xí)可促進(jìn)突觸的改建,防止突觸的丟失。②遺傳因素:對(duì)初老期癡呆病中具有家屬遺傳史的病人(遺傳性Alzheimer病僅為本病一個(gè)少見類型)的研究表明,其控制基因在第21對(duì)染色體上,具有多個(gè)位點(diǎn),某些位點(diǎn)與先天愚型(Down癥)位點(diǎn)甚接近,因此后者的Alzheimer病的發(fā)病率較高。③神經(jīng)細(xì)胞的代謝改變:老年斑中的淀粉樣蛋白的前體β/A-4蛋白是正常神經(jīng)元膜上的一個(gè)跨膜蛋白,何以在本病中會(huì)發(fā)生不溶性沉淀的原因尚待探討。纏結(jié)的神經(jīng)原纖維中神經(jīng)微絲,τ蛋白等細(xì)胞骨架蛋白呈現(xiàn)過度的磷酸化。某些患者病腦中鋁的含量可高于正常。④繼發(fā)性的遞質(zhì)改變:其中最主要的改變是乙酰膽堿的減少。由于Meynert基底核神經(jīng)元的大量缺失致其投射到新皮質(zhì)、海馬、杏仁核等區(qū)域的乙酰膽堿能纖維減少。綜上所述,目前已發(fā)現(xiàn)了本病的形態(tài)、生化、遺傳等各方面的異常改變,但病因和發(fā)病機(jī)制尚有待闡明。

病理診斷

由于Alzheimer病的病理變化均為非特異性,故必須根據(jù)老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)的數(shù)目及部位,結(jié)合患者的年齡和臨床表現(xiàn)才能作出判斷。參考Khachaturian執(zhí)筆的美國(guó)約定診斷標(biāo)準(zhǔn)(表16-4),并除外其它引起癡呆的原因,如血管源性癡呆以及其它變性疾病等,方可作出診斷。

表16-4 美國(guó)診斷Alzheimer病的標(biāo)準(zhǔn)

患者年齡老年斑數(shù)(×200,/mm2)神經(jīng)原纖維纏結(jié)(×200,/mm2)
<50歲>2~5>2~5
≤60>8>2~5
≤75>10>2~5
>75>15有或無

二、慢性進(jìn)行性舞蹈病

慢性進(jìn)行性舞蹈病又稱Huntington舞蹈病,是一種常染色體顯性遺傳病,突變基因位于第4對(duì)染色體。患者的子女中半數(shù)可得病,男女患病機(jī)會(huì)均等,多在20~50歲開始發(fā)病。臨床表現(xiàn)為舞蹈樣動(dòng)作及進(jìn)行性癡呆。

腦明顯縮小,重量小于1000g,最突出的是兩m.52667788.cn/job/側(cè)尾狀核和殼核的萎縮,以致側(cè)腦室明顯擴(kuò)張。大腦皮質(zhì)特別是額、頂葉萎縮顯著,白質(zhì)也減少。

鏡下可見尾狀核和殼核中選擇性小神經(jīng)細(xì)胞丟失,伴星形膠質(zhì)細(xì)胞增生和膠質(zhì)纖維化,類似的病變可見于丘腦腹側(cè)核和黑質(zhì)。

本病呈進(jìn)行性發(fā)展,病程多為10~15年,最后死于并發(fā)癥。

三、震顫性麻痹

震顫性麻痹(paralysis agitans)又稱Parkinson病,是一種緩慢進(jìn)行性疾病,多發(fā)生在50~80歲。臨床表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)減少、姿勢(shì)及步態(tài)不穩(wěn)、起步及止步困難、假面具樣面容等。

本病的發(fā)生與紋狀體黑質(zhì)多巴胺系統(tǒng)損害有關(guān),最主要的是原因不明性(特發(fā)性)Parkinson病,其他如甲型腦炎后,動(dòng)脈硬化,及一氧化碳、錳、汞中毒等,均可產(chǎn)生類似震顫性麻痹癥狀或病理改變。這些情況統(tǒng)稱為Parkinson綜合征。

【病理變化】

黑質(zhì)和藍(lán)斑脫色是本病肉眼變化的特點(diǎn)(圖16-35)。鏡下可見該處的黑色素細(xì)胞喪失,殘留的神經(jīng)細(xì)胞中有Lewy小體形成,該小體位于胞漿內(nèi),呈圓形,中心嗜酸性著色,折光性強(qiáng),邊緣著色淺。電鏡下,該小體由細(xì)絲構(gòu)成,中心細(xì)絲包捆致密,周圍則較松散。

圖16-35 Parkinson病

中腦黑質(zhì)脫色(下),正常中腦黑質(zhì)完好(上)

由于黑質(zhì)細(xì)胞的變性和脫失,多巴胺合成減少,以致多巴胺(抑制性)與乙酰膽堿(興奮性)的平衡失調(diào)而致病。近年來用左旋多巴(多巴胺的前體)來補(bǔ)充腦組織中多巴胺不足或用抗膽堿能藥物以抑制乙酰膽堿的作用,對(duì)本病有一定的療效。

四、肌萎縮性側(cè)索硬化癥

肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)的病變累及錐體束上、下神經(jīng)元,上神經(jīng)元在大腦皮質(zhì),其軸索經(jīng)過內(nèi)囊、腦干及皮質(zhì)脊髓束與腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核或脊髓前角下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元相聯(lián)系。本病發(fā)病年齡在40~50歲,男多于女,臨床起病緩慢,表現(xiàn)為進(jìn)行性上、下肢肌萎縮,無力,錐體束損害及腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核受損,一般無感覺障礙,病程一般2~6年。

本病的病變多自脊髓向上發(fā)展,波及腦干乃至大腦的運(yùn)動(dòng)區(qū)。下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性消失,以頸、腰膨大區(qū)最為顯著,脊髓前根及其支配的肌肉萎縮。上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元大量變性消失伴星形膠質(zhì)細(xì)胞增生。肉眼觀,中央前回萎縮明顯。在延髓麻痹型病例中,腦運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核特別是第Ⅴ、、Ⅹ、Ⅺ及Ⅻ神經(jīng)核的神經(jīng)細(xì)胞變性脫失,偶見神經(jīng)細(xì)胞被吞噬,提示持續(xù)性神經(jīng)細(xì)胞丟失。殘留的神經(jīng)元皺縮成鬼影狀。

運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不清楚。野生小鼠自發(fā)性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病系由C型RNA病毒引起,但與人類疾病有無關(guān)系尚不清楚。值得注意的是關(guān)島Chamorro族和日本紀(jì)伊半島中本病的發(fā)病率高,該兩地區(qū)土壤中含錳甚高,飲水中鈣的含量也高,尸檢病例脊髓中含錳量也甚高,因而錳、鈣在發(fā)病中的作用已受到注意。

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