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小兒再生障礙性貧血

小兒再生障礙性貧血治療方法 醫(yī)學(xué)論壇 評(píng)論
概述】  【流行病學(xué)">流行病學(xué)】 【病因?qū)W】 【發(fā)病機(jī)理】 【病理改變】 【臨床表現(xiàn)】 【并發(fā)癥】 【輔助檢查】 【診斷】 【鑒別診斷】 【治療措施】 【預(yù)防】 【預(yù)后

概述】 返回

  再生障礙性貧血(aplastic anemia,“再障”)又名全血細(xì)胞減少癥,是骨髓造血功能衰竭所導(dǎo)致的一種全血減少綜合征。在小兒時(shí)期比較多見,北京兒童減少綜合征。在小兒時(shí)期比較多見,北京兒童醫(yī)院于1956~1993年共收治本病746例;主要癥狀是貧血、出血和反復(fù)感染;三種血細(xì)胞同時(shí)減少,無肝脾或淋巴結(jié)腫大。

診斷】 返回

  再生障礙性貧血根據(jù)臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于典型病例診斷并不困難。

  先天性再生障礙性貧血有多發(fā)性畸形,易與獲得性再障區(qū)別,但需與伴畸形的先天性純紅細(xì)胞及伴有骨缺損的血小板減少癥鑒別。

  獲得性再生障礙性貧血中對(duì)于只有一二種血細(xì)胞減少或骨髓中存在殘留的生血島的病例,只憑一次骨髓穿刺很難確診。相反地若骨髓穿刺不滿意,標(biāo)本中混有較多的血液時(shí),骨髓涂片中細(xì)胞也很少,可能誤診為再障,但這種骨髓標(biāo)本脂肪滴不多,非造血細(xì)胞也不增多。以上兩種情況都應(yīng)進(jìn)行多部位骨髓穿刺,必要時(shí)作骨髓活檢。

  主要排除白血病,因小兒白血病常出現(xiàn)全血細(xì)胞減少,周圍血象若不出現(xiàn)幼稚細(xì)胞,則主要靠骨髓穿刺鑒別。對(duì)于骨髓增生較好、有脾臟腫大的,應(yīng)排除惡性淋巴瘤和脾功能亢進(jìn),這兩類痢疾網(wǎng)織紅細(xì)胞常增高,多次骨髓穿刺皆呈增生性骨髓。陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥可出現(xiàn)全血減少,反復(fù)檢尿可出現(xiàn)血紅蛋白尿,網(wǎng)織紅細(xì)胞雖可明顯減低,但波動(dòng)較大。

治療措施】 返回

  先天性再生障礙性貧血的治療:

  與一般再障相同。皮質(zhì)激素與睪丸酮聯(lián)合應(yīng)用可使血象好轉(zhuǎn),骨髓也可出現(xiàn)增生現(xiàn)象。但停藥后易復(fù)發(fā),必須長期應(yīng)用小劑量維持。嚴(yán)重貧血時(shí)應(yīng)輸濃集的紅細(xì)胞。根據(jù)需要亦可輸白細(xì)胞或血小板。若有配型相合的供髓者,可做骨髓移植。其5年存活率約50%,較獲得性再障高。貧血緩解后,身長、體重、智力也有明顯好轉(zhuǎn)。

  獲得性再生障礙性貧血的治療:

  首先須去除病因,應(yīng)仔細(xì)詢問病史,追溯發(fā)病前半年內(nèi)曾服用過何種藥物,接觸哪些化學(xué)或物理因素和發(fā)生過何種感染。立即除去可能引起骨髓損害的病因。

  對(duì)再障的治療原則是:①支持療法,包括輸紅細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞維持血液功能,發(fā)生感染時(shí)采用有效的抗生素;②采用雄激素與糖皮質(zhì)類因醇等刺激骨髓造血功能的藥物,促使貧血緩解;③免疫抑制劑;④骨髓移植;⑤凍存胎肝輸注法。此外如適應(yīng)證可考慮作脾切除手術(shù),F(xiàn)將各種療法簡述如下:

 、胖С织煼ǎ阂乐雇鈧鸬某鲅m當(dāng)?shù)剡M(jìn)行室外活動(dòng)。對(duì)于粒細(xì)胞低于500/mm3的要嚴(yán)格隔離。沒有明顯感染的病人,切不可用抗生素預(yù)防感染,以免發(fā)生菌群紊亂和真菌感染。有感染的病人應(yīng)做血培養(yǎng),及其他病灶如鼻咽分泌物、痰或尿培養(yǎng)等,以便采用相應(yīng)的抗生素。殺菌類抗生素優(yōu)于抑菌性抗生素。

  輸血應(yīng)減少到最低限制,因這種病人病程長,多次輸血易使病兒對(duì)紅細(xì)胞亞型、白細(xì)胞和血小板過敏,而發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)。輸血只適用于貧血較重(血紅蛋白在6g/dl以下)且有缺氧癥狀者。最好輸濃集的紅細(xì)胞。出血嚴(yán)重的可考慮輸血小板。多次輸全血或血小板都可出現(xiàn)抗血小板抗體,使止知的效果減低;此時(shí)應(yīng)做血小板配型,采用組織型相合的血小板。

  ⑵雄激素:雄激素有刺激紅細(xì)胞生成的作用,可能是通過刺激腎臟產(chǎn)生更多的紅細(xì)胞生成素和直接刺激骨髓干細(xì)胞使之對(duì)紅細(xì)胞生成素敏感。對(duì)兒童的療效優(yōu)于成人。適用于慢性輕、中度貧血的病兒。常用的為丙酸睪丸酮(testosterone propionate)1~2mg/(kg·d),每天肌注1次,治療須持續(xù)3~6個(gè)月。有效率為50~65%。其他如羥甲雄酮(oxymetholone)1~3mg/(kg·d),口服;或大力補(bǔ)(methandrostenolone),每次5mg,每天3次口服;或康力龍(stanozolol),每次1~2mg,每天3次口服。后三種雄激素的優(yōu)點(diǎn)是男性化的副作用輕,無體液潴留,但療效稍差,對(duì)肝臟的副作用較大,可致肝功能損害,甚至可引起肝細(xì)胞瘤。雄激素可加快骨髓成熟,使骨干與骨骺的愈合提早,因而使體長的增長受到影響。

  治療有效的病例,先有網(wǎng)織紅細(xì)胞增高,隨這血紅蛋白上升,繼之白細(xì)胞增加,但血小板上升最慢。若服用半年以上仍無上述反應(yīng),則可認(rèn)為無效,應(yīng)停藥.對(duì)于輕癥病兒療效最好,但是這類病人有自愈的可能。

  ⑶腎上腺皮質(zhì)激素:對(duì)骨髓造血功能的作用尚不能肯定,但可使癥狀得到暫時(shí)改善。當(dāng)與雄素合用可減少后者對(duì)骨骼生長的副作用,延緩骨骺愈后。小量類固醇可減輕因血小板減少而致的出血癥狀。強(qiáng)的松10mg/(m2·d)、0.5mg/(kg·d)即可達(dá)到以上目的。劑量達(dá)大,容易造成免疫抑制,易發(fā)生感染。

  ⑷免疫抑制劑:近年來對(duì)急、重癥再障應(yīng)用大劑量甲基強(qiáng)地松龍(HD-MP)、抗胸腺球蛋白(ATG)或抗淋巴球蛋白(ALG)取得可喜成果。①HD-MP即應(yīng)用甲基強(qiáng)地松龍20mg/kg,一次靜脈推注,連續(xù)14天后驟然停藥;②ATG10mg/kg持續(xù)靜脈滴注12~18小時(shí),連和5天;③ALG40mg/kg靜脈滴注,連用四天。應(yīng)用ATG或ALG都應(yīng)與HD-MP合用。

  ⑸骨髓移植:對(duì)于急性、重癥病人已成為最有效的方法,對(duì)于配合相合的骨髓移植,約有50%~80%的病兒得到較長期的緩解。但由于骨髓來源等問題尚未能完全解決,故國內(nèi)尚少應(yīng)用。臍血及胎盤血干細(xì)胞移植,將代替髓移植。

 、虱h(huán)胞霉素A(cyclosporin A):近年曾報(bào)道單獨(dú)應(yīng)用此藥或與ATG合用對(duì)重型難治性再障開辟了新的治療途徑,但應(yīng)注意其副作用,如對(duì)腎功能的損害等,仍需進(jìn)一步觀察。

病因?qū)W】 返回

  獲得性再障又分為特發(fā)性與繼發(fā)性兩類。

  特發(fā)性再障約占50%,在病史中找不出發(fā)病的原因。雖然原因未明,但在有些病兒不能完全排除接觸有害的化學(xué)或物理因素的可能性,因?yàn)闀r(shí)間較長多已被家長或病兒遺忘。

  關(guān)于繼發(fā)性病例,能引起骨髓抑制的物質(zhì)可分為兩類。第一類是只要接觸足夠的劑量,任何人皆可發(fā)生骨髓損害。屬于這類的如X射線、放射性物質(zhì)或核爆炸的電離輻射;還有大劑量氯霉素,各種細(xì)胞毒藥物,例如治療惡性腫瘤與白血病藥物如氮芥、環(huán)磷酰胺、6-巰基嘌呤、阿糖胞苷、氨甲喋呤和阿霉素等。有些有機(jī)溶質(zhì)如苯等也能導(dǎo)致骨髓生血障礙。另一類是與個(gè)體特異反應(yīng)有關(guān),某些物品只對(duì)小部分人發(fā)生作用,且劑量與骨髓抑制程度不成比例。這些物品中多為藥物,最常見的如氯霉素,曾有人統(tǒng)計(jì)服用此藥的病人約有1/30000發(fā)生內(nèi)髓抑制,幾乎所有的人病人都經(jīng)口給藥所致,個(gè)別的由氯霉素滴眼劑引起,靜脈注射氯霉素極少發(fā)病。這種骨髓抑制是“不可逆的”,其發(fā)生與氯霉素的量無關(guān),服藥后4天內(nèi)即可發(fā)開門見山?赡苁谴祟惒∪擞袑(duì)氯霉素特別敏感的基因。此外,某些止痛藥如保泰松(這類病人服用保泰松后對(duì)此藥的代謝速度特別緩慢)和氨基比林,抗癲癇藥如苯妥英鈉和三甲雙酮,抗瘧藥如阿的平,其他如化肥、染料和殺蟲劑等。對(duì)此類敏感者也可引起再障礙性貧血。

  繼發(fā)于傳染性肝炎的再障從1955年以來報(bào)道漸增多。北京兒童醫(yī)院肝炎病房曾見到21例,從肝炎發(fā)病至發(fā)現(xiàn)再障的中數(shù)診斷時(shí)間僅11周。再障的發(fā)生與肝炎的輕重度沒有平行關(guān)系。其他嚴(yán)重感染雖可產(chǎn)生骨髓抑制,但需鑒別感染是原發(fā)性還是繼發(fā)性。曾有報(bào)道在傳染性單核細(xì)胞增多癥和一組與登革熱病毒類似的病毒感染的極期發(fā)生骨髓抑制。

  陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白水的病人可糨發(fā)再障。

發(fā)病機(jī)理】 返回

  尚不完全明了,根據(jù)近年來的研究,再障的發(fā)生主要是骨髓造血微環(huán)境的改變和干細(xì)胞受損。血細(xì)胞的生成,需要細(xì)胞周圍供應(yīng)造血原料,紅髓中毛細(xì)血管床呈現(xiàn)許多擴(kuò)張段,稱為竇狀隙,它是毛細(xì)血管床的功能單位。應(yīng)用60Co照射小鼠骨髓,在放射反應(yīng)期首先看到血竇基底膜和外層的外膜細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p害,造血細(xì)胞亦遭破壞,造血恢復(fù)期先出現(xiàn)血竇的恢復(fù)和少量造血細(xì)胞,然后才出現(xiàn)竇恢復(fù)和少量造血細(xì)胞,然后才出現(xiàn)竇周圍造血細(xì)胞的恢復(fù)。因此曾認(rèn)為骨髓微環(huán)境的損害是產(chǎn)生再障的根本原因,造血干細(xì)胞的損害是繼發(fā)的。近年有的試驗(yàn)證明正常的多能干細(xì)胞可在再障病人的骨髓中繁殖,說明再障的原因并非單獨(dú)由于骨髓微環(huán)境損害所致,可能與宿主干細(xì)胞的受損也有關(guān)系?傊僬系陌l(fā)病機(jī)理尚未十分明了,已知因素是骨髓多能干細(xì)胞及微環(huán)境受損而產(chǎn)生一系列機(jī)能與形態(tài)變化,進(jìn)一步導(dǎo)致全血細(xì)胞減少。最近發(fā)現(xiàn)再障病人可有淋巴細(xì)胞總數(shù)下降,E-玫瑰花結(jié)絕對(duì)值、皮膚超敏反應(yīng)和巨噬細(xì)胞功能有不同程度降低。急性型尚有裂解素和γ球蛋白減低,故產(chǎn)生再障的原因尚有免疫因素。

病理改變】 返回

  為紅髓被脂肪組織所代替,其音質(zhì)中可見網(wǎng)狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞和嗜堿組織細(xì)胞。巨核細(xì)胞不易發(fā)現(xiàn),粒細(xì)胞系和幼紅細(xì)胞系均明顯減少。

臨床表現(xiàn)】 返回

  一般將再障分為先天性與后天獲得性兩大類。

  (1)先天性再生障礙性貧血

  又稱范可尼綜合征(Fanconi's anemia),是一種常染色體隱性遺傳疾病,其特點(diǎn)除全血細(xì)胞減少外,尚伴有多發(fā)性先天畸形。如頭小畸形,小眼球,斜視;約3/4的病人有骨骼畸形,以橈骨和拇指缺如或畸形最為多見,其次為第一掌骨發(fā)育不全、尺骨畸形、皮膚片狀棕色素沉著和咖啡奶油斑(café-aulait spots)耳廓畸形或耳聾。部分病人智力低下。半數(shù)以上男孩生殖器發(fā)育不全。家族中有同樣患者。

  (2)獲得性再生障礙性貧血

  獲得性再生障礙性貧血(acquired aplastic anemia)是小兒時(shí)期較多見的貧血之一,此類貧血可發(fā)生在任何年齡,但以兒童和青春期較多見。一般無性別差異,繼發(fā)于肝炎的病例則男性較多。

  起病多緩慢。常因出現(xiàn)皮下瘀點(diǎn)、瘀斑或鼻衄方引起注意。癥狀的輕重視貧血的程度和病情發(fā)展的速度而異。常見的貧血癥狀為蒼白、疲倦和氣促等。由于粒細(xì)胞減少而反復(fù)發(fā)生口腔粘膜潰瘍、壞死性口炎及咽峽炎,甚至并發(fā)敗血癥,雖應(yīng)用抗生素也很難控制。病情進(jìn)展,出血癥狀逐漸加重,甚至出現(xiàn)便血尿血。肝脾和淋巴結(jié)一般不腫大,但在反復(fù)輸血后可出現(xiàn)輕度肝脾腫大。

  起病急的,病程較短,出血與感染迅速進(jìn)展。慢性病例病情常起狀,遷延數(shù)年,在緩解期貧血與出血可不明顯。

輔助檢查】 返回

  血象變化可出現(xiàn)1.5~22歲平均約在6~8歲之間,男多于女,常因出血而引起注意。無論有無出血,貧血多為主要表現(xiàn),紅細(xì)胞為大細(xì)胞正色素性,伴有核細(xì)胞和血小板減少。由于病情進(jìn)展較慢,骨髓的變化與后天性再生障礙性貧血相似。起病時(shí)多無骨髓衰竭的改變,甚至可見紅系增生和巨幼烴;此后骨髓顯示脂肪增多,增生明顯低下,僅見分散的生血島。血紅蛋白F多增至5%~15%,也可見G-6PD減低。

  染色體檢查,數(shù)目多無變化,但可見較多的染色體斷裂、部分互相易位、環(huán)狀或多著絲點(diǎn)等畸形。皮膚或纖維細(xì)胞培養(yǎng)也有同樣變化。約25%患者有腎臟畸形,如馬蹄腎或一側(cè)腎缺如。骨髓培養(yǎng),顯示紅系與粒系祖細(xì)胞增生低下。

預(yù)后】 返回

  先天性再生障礙性貧血約有5%~10%的患者最后發(fā)展為急性白血病,多為粒單型。伴有明顯皮膚改變的多不合并腎臟畸形,但最終可轉(zhuǎn)變?yōu)轺[狀上皮癌或其他惡性腫瘤。

  獲得性再生障礙性貧血預(yù)后因病因而異。如對(duì)氯霉素有特異反應(yīng)的或由傳染性肝炎所致的再障,預(yù)后極差,而由氯霉素過量引起的則多能恢復(fù)。

  高危的指征是發(fā)病急,出血嚴(yán)重,血小板<20000/mm3,粒細(xì)胞<500/mm3,網(wǎng)織紅細(xì)胞極低或消失;骨髓增生明顯低下以淋巴細(xì)胞和非造血細(xì)胞為主;此類病兒約有50%以上于發(fā)病數(shù)月內(nèi)死于葡萄球菌敗血癥或卡氏肺囊蟲等感染或出血。病情進(jìn)展緩慢,粒細(xì)胞與血小板減少不嚴(yán)重,骨髓受累較輕,對(duì)雄激素治療有反應(yīng)的,預(yù)后較好。骨髓移植后長期存活率可達(dá)30%~60%。

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